Microbioma intestinale, effetti avversi e marcatori attraverso la riprogrammazione metabolica (GAMMER)

Il cancro al seno è il tumore più comune diagnosticato tra le donne in tutto il mondo. Molte donne con diagnosi di cancro al seno in stadio iniziale (ESBC) riceveranno una terapia sistemica costituita da chemioterapia citotossica. Poiché le tossicità correlate alla terapia rappresentano la ragione più comune per il mancato completamento o la riduzione della dose della chemioterapia, sono necessarie nuove strategie per mitigare gli effetti avversi. Studi preclinici dimostrano che il digiuno può prevenire gli effetti tossici dello stress ossidativo e della chemioterapia senza causare perdita di peso cronica attraverso la modulazione delle principali vie oncogene. Alcuni studi su donne con cancro al seno hanno dimostrato che il digiuno durante la chemioterapia è sicuro e ha le stesse o meno tossicità attese, sebbene i meccanismi biologici alla base di questi risultati siano sconosciuti. Una migliore comprensione dei meccanismi alla base degli interventi di digiuno può portare a futuri interventi per migliorare la tollerabilità della chemioterapia e, in definitiva, a mantenere il dosaggio e il programma di chemioterapia previsti.

L'obiettivo primario di questo studio è determinare la fattibilità del digiuno di sola acqua durante la chemioterapia (standard di cura Taxotere e Ciclofosfamide (TC) ogni 3 settimane per 4 cicli o dose densa di doxorubicina e ciclofosfamide (ddAC) ogni 2 settimane per 4 cicli) in 30 pazienti con cancro al seno in stadio iniziale. È consentita la terapia concomitante con il fattore di crescita epidermico umano 2 (HER2). I ricercatori hanno progettato uno studio di fattibilità bed-to-bench chiamato studio GAMMER (Gut microbiome, Adverse Effects, and Markers through MEtabolic Reprogramming). La fattibilità sarà valutata dalla percentuale di partecipanti con aderenza auto-riferita al regime di digiuno. I ricercatori considereranno fattibile l'intervento di digiuno se vi è evidenza che almeno il 70% dei pazienti (corrispondenti a 24 pazienti su 30) aderisca all'intervento per almeno 3 su 4 cicli di chemioterapia.

Prima della chemioterapia, i pazienti saranno sottoposti a determinazione della dose a digiuno. Durante questo periodo è richiesto almeno un digiuno riuscito di 24 ore. Sono consentite al massimo tre prove. I partecipanti hanno la possibilità di aumentare progressivamente la finestra di digiuno di 12 ore ogni settimana (come tollerato o fino a un massimo di 48 ore). I pazienti che non saranno in grado di aderire ad un digiuno di almeno 24 ore durante la fase di determinazione della dose verranno sostituiti. Una volta stabilita una dose a digiuno per i pazienti, questa sarà la dose iniziale utilizzata per il Ciclo 1 di 4 della chemioterapia programmata.

I ricercatori mirano anche a comprendere l’impatto del digiuno a breve termine sulla qualità della vita, nonché sulle citochine, sui metaboliti e sul microbioma intestinale chiave. I partecipanti completeranno settimanalmente i risultati riportati dai pazienti (PRO). I ricercatori raccoglieranno laboratori a digiuno e ricercheranno il sangue con ogni ciclo di chemioterapia (4 casi). Gli investigatori raccoglieranno anche il sangue della ricerca al basale. Gli investigatori raccoglieranno campioni di feci al basale e dopo gli interventi a digiuno per i cicli 1 e 3.

Attraverso le indagini proposte i ricercatori metteranno alla prova la fattibilità di una strategia promettente per aumentare la somministrazione della chemioterapia in una popolazione a rischio di tossicità per la terapia antitumorale ed esploreranno i meccanismi attraverso i quali potrebbe funzionare. Gli obiettivi a lungo termine sono: migliorare l’esperienza del paziente durante la chemioterapia, migliorare i risultati di sopravvivenza e ridurre le disparità di sopravvivenza tra coloro che hanno ricevuto la dose raccomandata di chemioterapia rispetto a coloro che richiedono una riduzione della dose a causa degli effetti collaterali. Lo studio può potenzialmente far avanzare il campo (a) identificando i cambiamenti chiave nelle citochine, nel microbioma e nel metaboloma associati al digiuno a breve termine nell’ESBC e (b) migliorando i risultati di sopravvivenza nei pazienti con ESBC.