Vauvat, joilla on enterokoliitti – tutkimus ulosteen kalprotektiinista Hirschsprungin taudissa (The BEACH-tutkimus) (BEACH)

Tausta:

Hirschsprungin tauti on harvinainen synnynnäinen sairaus, jota esiintyy yhdellä lapsella 5 000:sta ja jolle on tunnusomaista hermosolmujen puuttuminen suoliston distaalisesta osasta(1). Vauvat eivät voi ulostaa normaalisti, ja he tarvitsevat intensiivistä hoito-ohjelmaa, joka koostuu säännöllisistä peräsuolen huuhteluista tai avanneesta varmistaakseen suoliston tyhjenemisen ja välttääkseen suolen perforaatiota. Kun he ovat muutaman kuukauden ikäisiä, suoritetaan lopullinen leikkaus, jolla poistetaan vahingoittunut suolen osa.

Hirschsprungin tautia sairastavilla imeväisillä on suuri (1/4) riski saada Hirschsprungiin liittyvä enterokoliitti (HAEC), tulehduksellinen ja tarttuva suoliston tila, joka voi aiheuttaa vakavan akuutin sairauden ja kuoleman 1–10 prosentilla sairastuneista lapsista(2). Vaikka HAEC:n ilmaantuvuus vähenee leikkauksella, riski säilyy koko lapsuuden ajan(3). Oireet ja merkit ovat epäspesifisiä, mukaan lukien kuume, ärtyneisyys, huono ruokinta, vatsan turvotus ja räjähtävä uloste, ja heikkeneminen voi olla nopeaa. Hoidon päätekijä on suonensisäinen antibioottihoito, johon kuuluu paksusuolen huuhtelu peräsuolessa. Vakavissa tapauksissa tarvitaan kiireellistä leikkausta sairaan suolen poistamiseksi, millä on pitkäaikaisia ​​vaikutuksia pidätyskyvyttömyyteen. Biomarkkeri sellaisten lasten tunnistamiseksi, joilla on suurempi riski saada HAEC tai sen henkeä uhkaavia komplikaatioita, antaisi lääkäreille mahdollisuuden harkita lisä- tai aikaisempien hoitojen käyttämistä näille potilaille.

Ulosteen kalprotektiini on biomarkkeri, jota käytetään tällä hetkellä sekä tulehduksellisen suolistosairauden (IBD) diagnostisessa työssä että taudin etenemisen ja remission seuraamisessa, mikä lisää kliinistä päätöksentekoa IBD-hoitojen eskaloinnin ja eskaloinnin suhteen (4, 5). Aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että ulosteen kalprotektiinitasot laskevat iän myötä ja vaihtelevat suuresti varhaislapsuudessa(6).

Ulosteen kalprotektiiniä ei ole aiemmin kuvattu enterokoliitin merkkiaineeksi vauvoilla, joilla on Hirschsprungin tauti. Olemme saaneet brittiläisestä keskuksesta kirjallisen tiedonannon julkaisemattomasta retrospektiivisestä tutkimuksesta, joka koskee yhden ulosteen kalprotektiinin mittaamista Hirschsprungin tautia sairastavilla ja epäillyllä HAEC:llä. Tässä tutkimuksessa kliinisiä, radiologisia, hematologisia ja biokemiallisia ominaisuuksia käyttämällä jaettiin 27 lasta "pienen riskin" ja "suuren riskin" ryhmiin. Ulosteen kalprotektiinitaso oli merkitsevästi korkeampi korkean riskin ryhmässä (285 μg/g) verrattuna matalan riskin ryhmään (70 μg/g) (p < 0,01). Vaikka nämä tiedot viittaavatkin ulosteen kalprotektiinimäärityksen mahdolliseen rooliin akuutin HAEC:n diagnosoinnissa, ero saattaa yksinkertaisesti edustaa demografista yhteyttä: lähtötason ulosteen kalprotektiinin tiedetään olevan korkeampi nuoremmilla lapsilla, samoin HAEC on yleisempi nuoremmilla lapsilla, joilla on Hirschsprungin tauti. Sairaus. Lisäksi ei tiedetä, oliko "korkean riskin" ryhmässä syvällisempää akuuttia kalprotektiinin nousua heijastaen akuutin taudin vaikeusastetta vai korkeampaa lähtötasoa. Ulosteen kalprotektiinin sarjaseuranta voisi hyödyttää lapsia sekä varhaisemmassa diagnoosissa että intensiivisempien hoitojen aikaisessa aloittamisessa.

Tavoite:

Tämän tutkimuksen tarkoituksena on kuvata Hirschsprungin tautia sairastavien imeväisten ja lasten ulosteen kalprotektiinitasoissa havaittuja pitkittäisiä muutoksia. Tätä pilottitutkimusta käytetään myös säännöllisen ulosteen kalprotektiinin seurannan hyväksyttävyyden määrittämiseen vanhemmille käyttämällä julkaistuja ja hyväksyttyjä menetelmiä(7), ja sitä käytetään tulevien tutkimusten tukena.

Design:

Tämä on pragmaattinen pilottitutkimus. Kliininen tiimi tunnistaa alle 5-vuotiaat lapset, joilla on biopsialla todettu Hirschsprungin tauti, ja kutsuu osallistumaan. Ulostenäytteet pyydetään toimittamaan jokaisella rutiinipoliklinikan vastaanotolla ja valinnaisella vastaanotolla sekä mahdollisissa hätätilanteissa kahden vuoden tutkimusjakson aikana. Ulosteen kalprotektiinitaso analysoidaan kunkin näytteen laboratoriostandardien mukaisesti. Jokaisen ulostenäytteen yhteydessä vanhemmille lähetetään lyhyt kyselylomake ulostenäytteen ottamisen hyväksyttävyydestä sekä lapsen ruokavaliosta, suolistotottumuksista ja viimeaikaisista sairauksista.

Tutkimus kestää 2 vuotta 4 Yhdistyneen kuningaskunnan keskuksessa, ja oletetaan, että jokainen potilas toimittaa vähintään 4 näytettä tutkimukseen tänä aikana. Kontrollipopulaatiota ei ole otettu mukaan, koska aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että ulosteen kalprotektiinissä on hyvin suurta vaihtelua normaaleilla vauvoilla.

Löydöksistä tehdään kuvailevia analyyseja, mukaan lukien ulosteen kalprotektiinitason muutoksen analyysi ajan mittaan, mukaan lukien mahdollisten ruokavalion muutoksiin liittyvien muutosten kuvaaminen; yhteys HAEC-jaksojen määrään; ja ulosteen kalprotektiinitaso HAEC:n vastaanottohetkellä verrattuna lähtötasoon.

Tärkeimmät tavoitteet:

Hirschsprungin tautia sairastavien lasten varhaislapsuudessa tapahtuvan ulosteen kalprotektiinin muutoksen kuvaaminen Ymmärtämistä siitä, kuinka yksilön ulosteen kalprotektiinitasot muuttuvat vauvaiässä, ei ole aiemmin kuvattu, etenkään lapsilla, joilla on Hirschsprungin tauti. Tämän tutkimuksen avulla tutkijat voivat seurata ulosteen kalprotektiinitasoja kahden vuoden aikana ja kerätä alustavia tietoja arvioidakseen, liittyvätkö ruokavalion ja ulosteiden muutokset muutoksiin ulosteen kalprotektiinissa.

Alustavien tietojen saamiseksi sen arvioimiseksi, voiko ulosteen kalprotektiinin ja HAEC-episodien esiintymistiheyden tai vakavuuden välillä olla yhteyttä enterokoliittia sairastavilla pienillä lapsilla. Tämän pilottitutkimuksen avulla tutkijat voivat tehdä alustavan arvion siitä, onko ulosteen kalprotektiinitasojen ja HAEC ja onko mitään yhteyttä ulosteen kalprotektiinitason ja HAEC:n vaikeusasteen välillä hätähoidon aikana.

Säännöllisen ulostenäytteiden ottamisen hyväksyttävyyden arvioiminen vanhemmille On tärkeää ymmärtää, onko tämä hyväksyttävä näyte vanhempien otettaviksi. Siksi ulostenäytteen ottamisen hyväksyttävyyden arvioiminen tutkimuksen aikana auttaa tutkijoita määrittämään, olisiko ulosteen kalprotektiinipitoisuuksien seuranta mahdollista kliinisen käytännön puitteissa. Hirschsprungin tautia sairastavat lapset tuottavat usein ulosteissa lisäapua joko käyttämällä peräsuolen kautta tai avannepussiin, joten hyväksyttävyyden ekstrapoloiminen ihmisiltä, ​​joilla ei ole ulostusvaikeuksia, ei ole asianmukaista.

Tulokset:

Tämän tutkimuksen tulokset esitellään kansainvälisessä konferenssissa ja julkaistaan ​​vertaisarvioidussa lehdessä. Tämän tutkimuksen tulosten tarkoituksena on määrittää, voidaanko ulosteen kalprotektiiniä käyttää enterokoliitin ennustavana biomarkkerina. Jos on, aiomme tehdä lopullisen tutkimuksen osoittaaksemme tämän käyttämällä tätä tutkimusta tarvittavan otoskoon tehostamiseen. Jos ulosteen kalprotektiini osoittautuu hyödylliseksi biomarkkeriksi HAEC:n riskin tai vakavuuden määrittämisessä, sillä on merkittäviä seurauksia potilaille, mikä mahdollistaa intensiivisemmän ja tehokkaamman hoidon. Ulosteen kalprotektiinitasoja voitaisiin käyttää myös sellaisten tutkimusten suunnittelussa, joissa tarkastellaan HAEC:n uusien hoitojen tehokkuutta, rekrytointikriteereinä tai menetelmänä HAEC:n vakavuuden määrittämiseksi.