Dzieci z zapaleniem jelit – badanie kalprotektyny w kale w chorobie Hirschsprunga (badanie BEACH) (BEACH)

Tło:

Choroba Hirschsprunga jest rzadką chorobą wrodzoną, występującą u 1 na 5000 dzieci i charakteryzującą się brakiem zwojów w dystalnej części jelita(1). Dotknięte niemowlęta nie mogą normalnie oddawać stolca i wymagają intensywnego programu leczenia polegającego na regularnym płukaniu odbytnicy lub założeniu stomii, aby opróżnić jelita i uniknąć perforacji jelit. Po ukończeniu przez nie kilku miesięcy przeprowadza się ostateczną operację usunięcia zajętego odcinka jelita.

Niemowlęta z chorobą Hirschsprunga są obarczone wysokim (1 na 4) ryzykiem rozwoju zapalenia jelit związanego z Hirschsprungiem (HAEC), zapalnego i zakaźnego stanu jelit, który może powodować ciężką, ostrą chorobę i śmierć u 1–10% dotkniętych dzieci(2). Chociaż operacja HAEC zmniejsza ryzyko wystąpienia HAEC, ryzyko to utrzymuje się przez całe dzieciństwo(3). Oznaki i objawy są niespecyficzne i obejmują gorączkę, drażliwość, nieprawidłowe karmienie, wzdęcia brzucha i wybuchowy stolec, a pogorszenie może być szybkie. Podstawą leczenia jest dożylna antybiotykoterapia z płukaniem okrężnicy przez odbyt. W ciężkich przypadkach konieczna jest pilna operacja w celu usunięcia zajętego jelita, co ma długoterminowe konsekwencje dla wstrzemięźliwości. Biomarker umożliwiający identyfikację dzieci obciążonych większym ryzykiem HAEC lub jego zagrażających życiu powikłań umożliwiłby klinicystom rozważenie zastosowania dodatkowego lub wcześniejszego leczenia tych pacjentów.

Kalprotektyna w kale jest biomarkerem obecnie stosowanym zarówno w diagnostyce nieswoistego zapalenia jelit (IBD), jak i monitorowaniu postępu i remisji choroby, co ułatwia podejmowanie decyzji klinicznych dotyczących eskalacji i deeskalacji leczenia IBD(4, 5). Wcześniejsze badania wykazały, że stężenie kalprotektyny w kale zmniejsza się wraz z wiekiem i wykazuje dużą zmienność we wczesnym niemowlęctwie(6).

Nie opisywano wcześniej kalprotektyny w kale jako markera zapalenia jelit u niemowląt z chorobą Hirschsprunga. Otrzymaliśmy pisemną informację z ośrodka w Wielkiej Brytanii o niepublikowanym retrospektywnym badaniu dotyczącym pojedynczego pomiaru kalprotektyny w kale u dzieci z chorobą Hirschsprunga i podejrzeniem HAEC. Na podstawie cech klinicznych, radiologicznych, hematologicznych i biochemicznych w badaniu tym podzielono 27 dzieci na grupy „niskiego ryzyka” i „wysokiego ryzyka”. Stężenie kalprotektyny w kale było istotnie wyższe w grupie wysokiego ryzyka (285 µg/g) w porównaniu z grupą niskiego ryzyka (70 µg/g) (p < 0,01). Chociaż dane te sugerują potencjalną rolę oznaczenia kalprotektyny w kale w diagnostyce ostrego HAEC, różnica może po prostu wynikać z danych demograficznych: wiadomo, że wyjściowe stężenie kalprotektyny w kale jest wyższe u młodszych dzieci, podobnie HAEC występuje częściej u młodszych dzieci z chorobą Hirschsprunga Choroba. Ponadto nie wiadomo, czy w grupie „wysokiego ryzyka” ostry wzrost kalprotektyny był głębszy, odzwierciedlający ciężkość ostrej choroby, czy też wyższy poziom wyjściowy. Seryjne monitorowanie kalprotektyny w kale mogłoby być korzystne dla dzieci zarówno pod względem wcześniejszej diagnozy, jak i wcześniejszego rozpoczęcia bardziej intensywnych terapii.

Cel:

Celem tego badania jest opisanie zmian podłużnych obserwowanych w stężeniu kalprotektyny w kale u niemowląt i dzieci chorych na chorobę Hirschsprunga. To badanie pilotażowe zostanie również wykorzystane do określenia akceptowalności regularnego monitorowania kalprotektyny w kale u rodziców przy użyciu opublikowanych i zaakceptowanych metod(7) i zostanie wykorzystane w przyszłych badaniach.

Projekt:

Jest to pragmatyczne badanie pilotażowe. Dzieci w wieku poniżej 5 lat, u których biopsja potwierdziła chorobę Hirschsprunga, zostaną zidentyfikowane przez zespół kliniczny i zaproszone do udziału. Próbki kału będą wymagane podczas każdej rutynowej wizyty w klinice i przyjęcia planowego, a także podczas wszelkich przyjęć w nagłych przypadkach w ciągu dwuletniego okresu badania. Poziom kalprotektyny w kale będzie analizowany przy użyciu standardowych protokołów laboratoryjnych dla każdej próbki. Podczas pobierania każdej próbki kału rodzice otrzymają krótki kwestionariusz dotyczący dopuszczalności pobrania próbki kału oraz diety dziecka, nawyków jelitowych i przebytych ostatnio chorób.

Badanie będzie prowadzone przez 2 lata w 4 ośrodkach w Wielkiej Brytanii, przy założeniu, że w tym czasie każdy pacjent dostarczy do badania co najmniej 4 próbki. Nie uwzględniono populacji kontrolnej, ponieważ poprzednie badania wykazały, że istnieje bardzo duża zmienność stężenia kalprotektyny w kale u zdrowych niemowląt.

Przeprowadzona zostanie opisowa analiza wyników, w tym analiza zmian stężenia kalprotektyny w kale w czasie, w tym opis wszelkich zmian związanych ze zmianami w diecie; związek z liczbą epizodów HAEC; oraz stężenie kalprotektyny w kale w chwili przyjęcia do szpitala z HAEC w porównaniu z poziomem wyjściowym.

Kluczowe cele:

Opisanie zmian w stężeniu kalprotektyny w kale we wczesnym dzieciństwie dzieci z chorobą Hirschsprunga. Nie opisano wcześniej zrozumienia, w jaki sposób zmienia się poziom kalprotektyny w kale w okresie niemowlęcym, szczególnie u dzieci z chorobą Hirschsprunga. Badanie to umożliwi badaczom śledzenie poziomu kalprotektyny w kale przez dwa lata i zebranie wstępnych danych w celu oceny, czy zmiany w diecie i wzorach oddawania stolca są powiązane ze zmianami w stężeniu kalprotektyny w kale.

Uzyskanie wstępnych danych w celu oceny, czy może istnieć związek pomiędzy kalprotektyną w kale a częstotliwością lub ciężkością epizodów HAEC u małych dzieci z zapaleniem jelit. To badanie pilotażowe umożliwi badaczom przeprowadzenie wstępnej oceny, czy istnieje związek pomiędzy stężeniem kalprotektyny w kale i HAEC i czy istnieje związek pomiędzy stężeniem kalprotektyny w kale a ciężkością HAEC podczas przyjęcia do szpitala w trybie nagłym.

Aby ocenić, czy rodzice mogą regularnie pobierać próbki kału. Ważne jest, aby zrozumieć, czy jest to dopuszczalna próbka do pobrania przez rodziców. Dlatego ocena dopuszczalności pobierania próbki kału w ramach badania pomoże badaczom określić, czy monitorowanie stężenia kalprotektyny w kale byłoby możliwe w praktyce klinicznej. Dzieci z chorobą Hirschsprunga często oddają stolec przy dodatkowej pomocy, albo poprzez terapię doodbytniczą, albo do worka stomijnego, dlatego też ekstrapolowanie akceptowalności od osób, które nie mają trudności ze stolcem, nie jest właściwe.

Wyniki:

Wyniki tego badania zostaną zaprezentowane na międzynarodowej konferencji i opublikowane w recenzowanym czasopiśmie. Wyniki tego badania mają na celu ustalenie, czy kalprotektyna wydalana w kale może zostać wykorzystana jako biomarker predykcyjny zapalenia jelit. Jeśli tak, planujemy przeprowadzić ostateczne badanie, aby to wykazać, wykorzystując to badanie do określenia wymaganej wielkości próby. Jeżeli kalprotektyna w kale okaże się użytecznym biomarkerem do określania ryzyka lub ciężkości HAEC, będzie to miało istotne implikacje dla pacjentów, umożliwiając im intensywniejsze i skuteczniejsze leczenie. Stężenie kalprotektyny w kale można również wykorzystać przy projektowaniu badań dotyczących skuteczności nowych metod leczenia HAEC, jako kryterium rekrutacji lub metodę stratyfikacji ciężkości HAEC.