Neonati affetti da enterocolite: uno studio sulla calprotectina fecale nella malattia di Hirschsprung (The BEACH Study) (BEACH)

Sfondo:

La malattia di Hirschsprung è una malattia congenita rara che colpisce 1 bambino su 5.000 ed è caratterizzata dall'assenza di gangli nell'intestino distale(1). I neonati affetti non possono defecare normalmente e necessitano di un programma di trattamento intensivo con regolari lavaggi rettali o una stomia per garantire che l'intestino venga svuotato ed evitare la perforazione intestinale. Dopo alcuni mesi viene eseguito un intervento chirurgico definitivo per rimuovere il segmento intestinale interessato.

I neonati affetti dalla malattia di Hirschsprung hanno un rischio elevato (1 su 4) di sviluppare l'enterocolite associata di Hirschsprung (HAEC), una condizione infiammatoria e infettiva dell'intestino che può causare una grave malattia acuta e la morte nell'1-10% dei bambini affetti(2). Sebbene l'incidenza dell'HAEC venga ridotta dall'intervento chirurgico, il rischio persiste per tutta l'infanzia(3). Segni e sintomi non sono specifici e comprendono febbre, irritabilità, scarsa alimentazione, distensione addominale e feci esplosive, e il deterioramento può essere rapido. Il cardine del trattamento è la terapia antibiotica endovenosa con lavaggio del colon per via rettale. Nei casi più gravi è necessario un intervento chirurgico d’urgenza per rimuovere l’intestino interessato, con implicazioni a lungo termine per la continenza. Un biomarcatore per identificare i bambini a maggior rischio di HAEC o di sue complicanze potenzialmente letali consentirebbe ai medici di prendere in considerazione l’impiego di trattamenti aggiuntivi o precoci per questi pazienti.

La calprotectina fecale è un biomarcatore attualmente utilizzato sia nell'iter diagnostico della malattia infiammatoria intestinale (IBD) sia per monitorare la progressione e la remissione della malattia, aggiungendosi al processo decisionale clinico sull'escalation e la riduzione dei trattamenti per le IBD(4, 5). Studi precedenti hanno dimostrato che i livelli fecali di calprotectina si riducono con l'età e presentano un'ampia variabilità nella prima infanzia(6).

La calprotectina fecale non è stata precedentemente descritta come marcatore di enterocolite nei neonati con malattia di Hirschsprung. Abbiamo ricevuto comunicazione scritta da un centro del Regno Unito di uno studio retrospettivo non pubblicato sulla misurazione della calprotectina fecale in bambini affetti dalla malattia di Hirschsprung e con sospetto HAEC. Utilizzando caratteristiche cliniche, radiologiche, ematologiche e biochimiche, questo studio ha diviso 27 bambini in gruppi "a basso rischio" e "ad alto rischio". Il livello di calprotectina fecale era significativamente più alto nel gruppo ad alto rischio (285μg/g) rispetto al gruppo a basso rischio (70μg/g) (p <0,01). Sebbene questi dati suggeriscano un potenziale ruolo del dosaggio della calprotectina fecale nella diagnosi dell'HAEC acuto, la differenza potrebbe semplicemente rappresentare un'associazione dovuta ai dati demografici: è noto che la calprotectina fecale al basale è più elevata nei bambini più piccoli, allo stesso modo l'HAEC è più comune nei bambini più piccoli con sindrome di Hirschsprung Malattia. Inoltre, non è noto se il gruppo ad “alto rischio” abbia avuto un aumento acuto della calprotectina più profondo, riflettente la gravità acuta della malattia, o un valore basale più elevato. Il monitoraggio seriale della calprotectina fecale potrebbe apportare benefici ai bambini sia per una diagnosi precoce che per l’avvio precoce di terapie più intensive.

Scopo:

Questo studio si propone di descrivere i cambiamenti longitudinali osservati nei livelli fecali di calprotectina nei neonati e nei bambini affetti dalla malattia di Hirschsprung. Questo studio pilota verrà utilizzato anche per determinare l'accettabilità del monitoraggio regolare della calprotectina fecale da parte dei genitori utilizzando metodi pubblicati e accettati(7) e verrà utilizzato per alimentare studi futuri.

Progetto:

Questo è uno studio pilota di ricerca pragmatico. I bambini di età inferiore a 5 anni con malattia di Hirschsprung confermata dalla biopsia saranno identificati dal team clinico e invitati a partecipare. Verrà richiesto che i campioni di feci vengano forniti ad ogni appuntamento clinico di routine e ricovero elettivo e durante qualsiasi ricovero di emergenza durante il periodo di studio di due anni. Il livello di calprotectina fecale verrà analizzato utilizzando protocolli di laboratorio standard per ciascun campione. Al momento di ciascun campione di feci, ai genitori verrà somministrato un breve questionario riguardante l'accettabilità del prelievo di un campione di feci e riguardante la dieta del bambino, le abitudini intestinali e le malattie recenti.

Lo studio durerà 2 anni in 4 centri del Regno Unito con l'aspettativa che ciascun paziente fornisca un minimo di 4 campioni allo studio durante questo periodo. Non è stata inclusa una popolazione di controllo poiché studi precedenti hanno dimostrato che esiste una variabilità molto ampia nella calprotectina fecale nei neonati normali.

Verranno effettuate analisi descrittive dei risultati, inclusa l'analisi del cambiamento del livello di calprotectina fecale nel tempo, inclusa la descrizione di eventuali cambiamenti associati ai cambiamenti nella dieta; associazione con il numero di episodi di HAEC; e il livello di calprotectina fecale al momento del ricovero con HAEC rispetto al livello basale.

Obiettivi chiave:

Descrivere il cambiamento nella calprotectina fecale nella prima infanzia dei bambini con la malattia di Hirschsprung La comprensione di come i livelli di calprotectina fecale di un individuo cambiano durante l'infanzia non è stata precedentemente descritta, in particolare nei bambini con la malattia di Hirschsprung. Questo studio consentirà ai ricercatori di monitorare i livelli di calprotectina fecale nell'arco di due anni e di raccogliere dati preliminari per valutare se i cambiamenti nella dieta e nei modelli di defecazione sono associati a cambiamenti nella calprotectina fecale.

Ottenere dati preliminari per valutare se possa esistere un'associazione tra calprotectina fecale e frequenza o gravità di episodi di HAEC nei bambini piccoli affetti da enterocolite. Questo studio pilota consentirà ai ricercatori di intraprendere una valutazione iniziale dell'esistenza di un'associazione tra i livelli di calprotectina fecale e HAEC e se esiste un'associazione tra il livello di calprotectina fecale e la gravità dell'HAEC durante un ricovero di emergenza.

Per valutare l'accettabilità per i genitori del prelievo regolare di campioni di feci È importante capire se questo è un campione accettabile per essere raccolto dai genitori. Pertanto, valutare l'accettabilità della raccolta di un campione di feci nell'ambito dello studio aiuterà i ricercatori a determinare se il monitoraggio dei livelli di calprotectina fecale sarebbe possibile nella pratica clinica. I bambini affetti dalla malattia di Hirschsprung spesso defecano con ulteriore aiuto, tramite la terapia rettale o tramite una sacca per stomia, e pertanto non è appropriato estrapolare l'accettabilità da persone che non hanno difficoltà a defecare.

Risultati:

I risultati di questo studio saranno presentati in una conferenza internazionale e saranno pubblicati su una rivista peer reviewed. I risultati di questo studio hanno lo scopo di determinare se la calprotectina fecale ha il potenziale per essere utilizzata come biomarker predittivo per l'enterocolite. Se lo è, prevediamo di intraprendere uno studio definitivo per dimostrarlo, utilizzando questo studio per alimentare la dimensione del campione richiesta. Se la calprotectina fecale si rivelasse un biomarcatore utile per determinare il rischio o la gravità dell’HAEC, ciò avrebbe importanti implicazioni per i pazienti, consentendo loro di essere trattati in modo più intensivo ed efficace. I livelli di calprotectina fecale potrebbero essere utilizzati anche nell’ambito della progettazione di studi che considerino l’efficacia di nuovi trattamenti dell’HAEC, come criterio di reclutamento o come metodo per stratificare la gravità dell’HAEC.