Tutkimus BLX-0871: n arvioimiseksi terveillä aikuisilla

Tämä on vaiheen 1, yhden keskuksen ensimmäinen ihmisen tutkimus, joka on suunniteltu arvioimaan turvallisuutta, siedettävyyttä, farmakokinetiikkaa (PK), farmakodynamiikkaa (PD) ja ruoan vaikutusta BLX-0871: n, uuden suun kautta otettavan pienimolekyylisen AMPK-aktivaattorin, terveellisissä aikuisten vapaaehtoisissa. Tutkimus koostuu kolmesta osasta: yksittäinen nouseva annos (SAD), elintarvikevaikutus (FE) ja monen nousevien annosten (MAD) arvioinnit.

Tutkimuksen perusteet ja tavoitteet BLX-0871 kehitetään AMP-aktivoidun proteiinikinaasin (AMPK) oraalisena pienimolekyylisen aktivaattorin, energian aineenvaihdunnan keskus säätelijänä. AMPK: n aktivaatio edistää glukoosin imeytymistä ja rasvahappojen hapettumista, mikä tukee potentiaalista käyttöä metabolisissa sairauksissa, kuten tyypin 2 diabetes ja liikalihavuus. Tämä ensimmäinen ihmisen tutkimus on suunniteltu karakterisoimaan alkuperäinen turvallisuusprofiili, määrittelemään BLX-0871: n PK-ominaisuudet, arvioida metabolisen aktiivisuuden alustavat PD-biomarkkerit ja määrittämään korkean rasvan aterian vaikutukset suun imeytymiseen.

Tutkimuksen suunnittelun yleiskatsaus Tutkimus ilmoittautuu noin 76 terveellistä aikuista kolmeen peräkkäiseen osaan.

Osa 1: Yksittäinen nouseva annos (surullinen) Tämä on satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumelääkekontrolloitu, peräkkäinen SAD-tutkimus jopa neljässä kohortissa (noin 8 osallistujaa kohorttia kohti; 6 aktiivinen, 2 lumelääke). Annokset kärjistyvät peräkkäin sen jälkeen, kun turvallisuusarviointivaliokunnan (SRC) on tarkastellut sokean turvallisuuden, siedettävyyden, PK: n ja PD -tietojen perusteella. Jokaiselle kohortille (1 aktiivinen, 1 lumelääke) käytetään sentineliannostusmenetelmää ennen jäljellä olevan kohortin annostelua. Osallistujat rajoittuvat kliiniseen tutkimusyksikköön (CRU) noin 4 päivän ajan turvallisuuden seurantaan ja PK/PD-verinäytteisiin, ja opintojen lopun (EOS) vierailu 8. päivänä. SAD-tiedot ilmoittavat tutkimuksen Fe: n ja hullujen osien annoksen valinnasta.

Osa 2: Ruokavaikutus (FE) Tämä on avoin, satunnaistettu, 2-jakso, 2-sekvenssin ristikkäin tutkimus, joka on suunniteltu arvioimaan korkearasvaisen, korkeakalorisen aterian vaikutusta BLX-0871: n yhden oraalisen annoksen PK: lle. Yksi 12 osallistujan kohortti saa BLX-0871 sekä paasto- että Fed-olosuhteissa 7 päivän pesemällä annosten välillä. Osallistujat rajoittuvat noin 4 päivän ajan kussakin jaksossa, kun koko ajan turvallisuus-, PK- ja PD -arviot suoritetaan. SRC voi säätää SAD -ryhmien PK -tuloksiin perustuvien arviointien ajoitusta tai ajoitusta riittävän eliminaation varmistamiseksi ajanjaksojen välillä.

Osa 3: Useita nouseva annos (MAD) Tämä on satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, plasebokontrolloitu, peräkkäinen MAD-tutkimus jopa neljässä kohortissa (noin 8 osallistujaa kohorttia kohti; 6 aktiivinen, 2 lumelääke). Osallistujat saavat BLX-0871 tai lumelääkkeen oraalisesti kerran päivässä 7 päivän ajan. Osallistujat rajoittuvat päivästä -1 -noin päivä 10 annosteluun, turvallisuusarviointeihin ja PK/PD -näytteenottoon EOS -vierailun kanssa 14. päivänä. Annosten lisääntyminen seuraaviin MAD -ryhmiin tapahtuu SRC: n sokean turvallisuus-, PK- ja PD -tietojen tarkistamisen jälkeen.

Turvallisuuden seurantaturvallisuus arvioidaan koko tutkimuksen ajan seuraamalla haittavaikutuksia (AES), kliinisiä laboratoriokokeita, elintärkeitä merkkejä, 12-johtoa elektrokardiogrammia (EKG), ehokardiogrammeja ja fyysisiä tutkimuksia. Kohorttien väliset Sentinel -annostelu- ja SRC -arvostelut sisällytetään riskien minimoimiseksi.

Farmakokineettiset ja farmakodynaamiset arviot Verinäytteet kerätään BLX-0871: n yhden ja moniannoksen PK-parametrien karakterisoimiseksi, mukaan lukien maksimipitoisuus (CMAX), aika maksimikonsentraatioon (TMAX), käyrän alla (AUC), puoliintumisaika (t½) ja näennäinen puhdistuma. PD -arvioinnissa arvioidaan metabolisen aktiivisuuden tutkivia biomarkkereita, mukaan lukien paastoglukoosi, insuliini, vapaat rasvahapot ja ketonit. Nämä tiedot tarjoavat varhaisen todisteen biologisesta toiminnasta ja tukemisannosvalinnasta tuleville tutkimuksille.

Annosten lisääntyminen ja kohortin eteneminen SRC tarkistaa kumulatiivisen turvallisuuden, siedettävyyden, PK: n ja PD -tiedot jokaisen kohortin jälkeen ennen kuin nousee seuraavalle annostasolle. Kohorttien lukumäärä voidaan vähentää nousevien tietojen perusteella. Fe- ja MAD -osat voivat edetä rinnakkain myöhempien surullisten kohorttien kanssa, kun ennalta määritettyjä turvallisuuskriteerit täyttyvät.

Tämän tutkimuksen tulokset tarjoavat BLX-0871: n alkuperäisen kliinisen turvallisuuden, PK- ja PD-profiilin, mukaan lukien alustava arviointi elintarvikevaikutuksesta, tukemaan tulevaa kliinistä kehitystä aineenvaihduntatautien populaatioissa.