Un estudio de investigación para evaluar BLX-0871 en adultos sanos

Este es un estudio de fase 1, un solo centro de centro, primer en humano diseñado para evaluar la seguridad, la tolerabilidad, la farmacocinética (PK), la farmacodinámica (PD) y el efecto de los alimentos en la PK de BLX-0871, un nuevo activador de AMPK de molécula oral pequeña, en voluntarios adultos sanos. El estudio consta de tres partes: dosis ascendente única (SAD), efecto alimentario (FE) y evaluaciones múltiples de dosis ascendentes (MAD).

Justificación y objetivos del estudio BLX-0871 se está desarrollando como un activador oral de molécula pequeña de la proteína quinasa activada por AMP (AMPK), un regulador central del metabolismo energético. La activación de AMPK promueve la absorción de glucosa y la oxidación de ácidos grasos, lo que respalda el uso potencial en enfermedades metabólicas como la diabetes tipo 2 y la obesidad. Este primer estudio en humano está diseñado para caracterizar el perfil de seguridad inicial, definir las propiedades PK de BLX-0871, evaluar los biomarcadores PD preliminares de la actividad metabólica y determinar el impacto de una comida alta en grasas en la absorción oral.

Descripción general del diseño del estudio El estudio inscribirá aproximadamente a 76 adultos sanos en tres partes secuenciales.

Parte 1: Dosis ascendente única (SAD) Esta es un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y secuencial SAD en hasta cuatro cohortes (aproximadamente 8 participantes por cohorte; 6 activo, 2 placebo). Las dosis aumentarán secuencialmente después de la revisión de la seguridad cegada, la tolerabilidad, la PK y los datos de PD por parte de un Comité de Revisión de Seguridad (SRC). Se utilizará un enfoque de dosificación centinela para cada cohorte (1 activo, 1 placebo) antes de la dosificación del resto de la cohorte. Los participantes se limitarán en la Unidad de Investigación Clínica (CRU) durante aproximadamente 4 días para el monitoreo de seguridad y el muestreo de sangre PK/PD, con una visita al final del estudio (EOS) el día 8. Los datos tristes informarán la selección de la dosis para las partes FE y MAD del estudio.

Parte 2: Efecto alimentario (FE) Este es un estudio cruzado abierto, aleatorizado, de 2 períodos y 2 secuencias, diseñado para evaluar el efecto de una comida alta en calorías y alta en calorías en la PK de una dosis oral de BLX-0871. Una sola cohorte de 12 participantes recibirá BLX-0871 en condiciones en ayunas y alimentadas, con un lavado de 7 días entre dosis. Los participantes serán confinados durante aproximadamente 4 días en cada período, con evaluaciones de seguridad, PK y PD realizadas en todo momento. El SRC puede ajustar el intervalo de lavado o el momento de las evaluaciones basadas en los resultados de PK de las cohortes SAD para garantizar la eliminación adecuada entre los períodos.

Parte 3: Dosis ascendentes múltiples (MAD) Esta es un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, secuencial MAD en hasta cuatro cohortes (aproximadamente 8 participantes por cohorte; 6 activo, 2 placebo). Los participantes recibirán BLX-0871 o placebo oralmente una vez al día durante 7 días. Los participantes se limitarán desde el día -1 hasta aproximadamente el día 10 para la dosificación, las evaluaciones de seguridad y el muestreo de PK/PD, con una visita de EOS el día 14. La escalada de dosis a las cohortes MAD posteriores se producirá después de la revisión de la seguridad cegada, la PK y los datos de PD por parte del SRC.

Monitoreo de seguridad La seguridad se evaluará durante todo el estudio al monitorear los eventos adversos (EA), las pruebas de laboratorio clínicas, los signos vitales, los electrocardiogramas de 12 derivaciones (ECG), los ecocardiogramas y los exámenes físicos. La dosificación centinela y las revisiones de SRC entre cohortes se incorporan para minimizar el riesgo.

Evaluaciones farmacocinéticas y farmacodinámicas Las muestras de sangre se recolectarán para caracterizar los parámetros PK de dosis única y múltiple de BLX-0871, incluida la concentración máxima (CMAX), el tiempo hasta la concentración máxima (TMAX), área bajo la curva (AUC), media vida (T½) y aclaración aparente. Las evaluaciones de EP evaluarán biomarcadores exploratorios de actividad metabólica, incluida la glucosa en ayunas, la insulina, los ácidos grasos libres y las cetonas. Estos datos proporcionarán evidencia temprana de actividad biológica y la selección de dosis de apoyo para futuros estudios.

Escalación de dosis y progresión de la cohorte El SRC revisará la seguridad acumulada, la tolerabilidad, los datos de PK y PD después de cada cohorte antes de subir al siguiente nivel de dosis. El número de cohortes puede reducirse en función de los datos emergentes. Las partes FE y MAD pueden proceder en paralelo con cohortes tristes posteriores una vez que se cumplen los criterios de seguridad predefinidos.

Los resultados de este estudio proporcionarán la seguridad clínica inicial, PK y perfil PD de BLX-0871, incluida una evaluación preliminar del efecto alimentario, para apoyar el desarrollo clínico futuro en poblaciones con enfermedades metabólicas.