Dabrafenib dans le traitement des patients atteints de tumeurs solides et de dysfonctionnement rénal ou hépatique

Critère d'intégration:

• CRITÈRES D'ADMISSIBILITÉ À LA PRÉINSCRIPTION

• Disposé à fournir des tissus conformément au protocole pour le test central de mutation BRAF^V600X

  • REMARQUE : les patients avec des tests BRAF^600X antérieurs qui démontrent une mutation à V600X seront autorisés à s'inscrire avant le test central si le test a été effectué dans un test de laboratoire certifié CLIA ; cela inclut THxID, le kit de détection BRAF, le test de mutation Cobas 4800 BRAF600 et d'autres tests certifiés CLIA disponibles dans les institutions participantes

• Patients dont le statut BRAF ^ 600X est inconnu : mélanome histologiquement confirmé, thyroïde papillaire, cholangiocarcinome ou cancer des testicules métastatique ou non résécable et pour lesquels l'investigateur estime qu'un agent ciblé BRAF ^ 600X est un traitement raisonnable

  • REMARQUE : le patient doit être dépisté par un test BRAF central et doit démontrer une mutation V600 avant le début de l'agent d'étude
  • Remarque : les autres types de tumeurs sans mutations BRAF^600X connues ne seront pas éligibles pour les tests centraux
• Capacité à comprendre et volonté de signer un consentement éclairé écrit
• Espérance de vie > 3 mois
• CRITÈRES D'ADMISSIBILITÉ À L'INSCRIPTION

• Patients porteurs d'une mutation BRAF^V600X connue : les patients doivent être atteints d'un cancer confirmé histologiquement, métastatique ou non résécable, muté BRAF^V600X et pour lequel les traitements curatifs ou standard n'existent pas ou ne sont plus efficaces

  • REMARQUE : les cancers colorectaux avec mutations BRAF NE SONT PAS autorisés
  • REMARQUE : toute mutation à la position V600 entraînant un changement de V (valine) est autorisée ; cela inclut E, D, K, R ou d'autres mutations non notées ici à la position V600

• N'importe quel nombre des traitements antérieurs suivants est autorisé :

  • Chimiothérapie >= 28 jours avant l'inscription
  • Mitomycine C/nitrosourées >= 42 jours avant l'enregistrement
  • Immunothérapie >= 28 jours avant l'enregistrement
  • Thérapie biologique >= 28 jours avant l'enregistrement
  • Radiothérapie >= 28 jours avant l'inscription
  • Radiothérapie à < 25 % de la moelle osseuse
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1 (Karnofsky >= 70 %)
• Capable d'avaler et de retenir des médicaments oraux et ne doit présenter aucune anomalie gastro-intestinale cliniquement significative susceptible d'altérer l'absorption, telle qu'un syndrome de malabsorption ou une résection majeure de l'estomac ou des intestins
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) >= 1,2 x 10^9/L
• Hémoglobine >= 9 g/dL
• Plaquettes >= 100 x 10^9/L

• Albumine >= 2,5 g/dL

  • REMARQUE : ceci s'applique aux patients des cohortes normale et dysfonction rénale (N, R3 et R4) ; l'albumine anormale est autorisée pour les patients des cohortes de dysfonctionnement hépatique

• Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) = < 2,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN)

  • REMARQUE : ceci s'applique aux patients des cohortes normale et dysfonction rénale (N, R3 et R4) ; les patients avec AST et/ou ALT élevés peuvent être assignés à des cohortes de dysfonctionnement hépatique

• Temps de prothrombine (TP)/rapport international normalisé (INR) et temps de thromboplastine partielle (PTT) = < 1,3 x LSN institutionnelle ; les sujets recevant un traitement anticoagulant peuvent être autorisés à participer avec un INR établi dans la plage thérapeutique avant la randomisation

  • REMARQUE : ceci s'applique aux patients des cohortes normale et dysfonction rénale (N, R3 et R4) ; un PT/INR élevé est autorisé pour les patients des cohortes de dysfonctionnement hépatique
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche >= limite inférieure institutionnelle de la normale (LLN) par échocardiogramme (ECHO)

• Fonction hépatique et rénale répondant aux strates ci-dessous :

  • Groupe N : Hépatique : fonction normale (bilirubine =< LSN ; AST =< LSN) ; rénal : fonction normale (clairance de la créatinine [CrCl] >= 60 mL/min selon l'estimation de l'équation de Cockcroft et Gault)
  • Groupe R3 : Hépatique : fonction normale (bilirubine =< LSN ; AST =< LSN) ; rénal : dysfonctionnement sévère (ClCr >= 15 et < 30 mL/min comme estimé par l'équation de Cockcroft et Gault)
  • Groupe R4 : Hépatique : fonction normale (bilirubine =< LSN ; AST =< LSN ; rénal : insuffisance rénale (hémodialyse)
  • Groupe H1 : Hépatique : dysfonctionnement léger (bilirubine =< LSN ; AST > LSN) ; rénal : fonction acceptable (ClCr >= 60 mL/min selon l'estimation de l'équation de Cockcroft et Gault)
  • Groupe H2 : Hépatique : dysfonctionnement modéré (bilirubine > LSN et =< 3 x LSN ; AST > LSN) ; rénal : fonction acceptable (ClCr>=≥ 60 mL/min tel qu'estimé par l'équation de Cockcroft et Gault)
  • Groupe H3 : Hépatique : dysfonctionnement sévère (bilirubine > 3 x LSN et à la discrétion de l'investigateur ; AST > LSN) ; rénal : fonction acceptable (ClCr >= 60 mL/min selon l'estimation de l'équation de Cockcroft et Gault)
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif = < 7 jours avant l'inscription
• Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode barrière de contrôle des naissances ; abstinence) avant l'entrée à l'étude et pendant toute la durée de la participation à l'étude ; si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant ; les hommes traités ou inscrits à ce protocole doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude et 1 mois après la fin de l'administration de dabrafenib
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé
• Volonté de fournir des échantillons de sang et de tissus conformément au protocole
• Les patients ayant des antécédents de bénéfice clinique d'un traitement antérieur par un inhibiteur de la RAF, tel que jugé par l'investigateur, seront autorisés

Critère d'exclusion:

• Patients présentant une obstruction biliaire active ; REMARQUE : les patients pour lesquels un shunt a été mis en place au moins 10 jours avant la première dose de dabrafenib sont autorisés
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche réduite (< 50 %) ou autre signe de dysfonctionnement cardiaque déterminé par l'investigateur
• Utilisation d'un médicament anticancéreux expérimental dans les 28 jours précédant la première dose de dabrafenib

• Les patients recevant des médicaments ou des substances qui sont de puissants inhibiteurs ou inducteurs du cytochrome P450, famille 3, sous-famille A (CYP3A) ou du cytochrome P450 famille 2, sous-famille C, polypeptide 8 (CYP2C8) ne sont pas éligibles

  • Pour les patients sous inducteurs ou inhibiteurs intermédiaires, des tentatives doivent être faites pour passer à un autre agent ou retarder l'inscription jusqu'à ce que le traitement avec un agent concomitant soit terminé ; si ce n'est pas possible, le patient peut être inscrit s'il est estimé que c'est dans le meilleur intérêt du patient, comme décidé par l'investigateur
  • Les inhibiteurs faibles du CYP3A ou du CYP2C8 doivent être utilisés avec prudence et des tentatives doivent être faites pour limiter leur utilisation ou trouver des agents alternatifs, si possible
• L'utilisation de la warfarine est provisoirement autorisée
• Toxicité non résolue du National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 4.0 (NCI CTCAE v4.0) grade 2 ou supérieur d'un traitement anticancéreux antérieur, à l'exception de l'alopécie
• Les patients séropositifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sous traitement antirétroviral combiné ne sont pas éligibles ; Remarque : les patients qui ne sont pas sous traitement antirétroviral sont éligibles pour cette étude
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, infection en cours ou active, diabète sucré, hypertension, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, angine de poitrine instable, arythmie cardiaque ou maladie psychiatrique / situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude
• Infection active par le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC)
• Présence d'une tumeur maligne autre que l'indication de l'étude dans le cadre de cet essai dans les 5 ans suivant l'inscription à l'étude

• Antécédents ou preuves de risques cardiovasculaires, y compris l'un des éléments suivants :

  • Intervalle QT corrigé pour la fréquence cardiaque à l'aide de la formule de Bazett QTcB >= 480 msec
  • Antécédents de syndromes coronariens aigus (y compris infarctus du myocarde ou angor instable), d'angioplastie coronarienne ou de pose de stent au cours des 24 dernières semaines précédant la randomisation
  • Antécédents ou preuve d'insuffisance cardiaque actuelle de classe II, III ou IV, telle que définie par le système de classification fonctionnelle de la New York Heart Association (NYHA)
  • Défibrillateurs intra-cardiaques
  • Morphologie valvulaire cardiaque anormale (>= grade 2) documentée par ECHO ; (les sujets présentant des anomalies de grade 1 [c'est-à-dire une légère régurgitation/sténose] peuvent être inclus dans l'étude ); les sujets présentant un épaississement valvulaire modéré ne doivent pas être inclus dans l'étude
  • Antécédents ou preuves d'arythmies cardiaques non contrôlées cliniquement significatives ; clarification : les sujets atteints de fibrillation auriculaire contrôlés pendant > 30 jours avant l'administration sont éligibles
  • Hypertension réfractaire au traitement définie comme une tension artérielle systolique > 140 mmHg et/ou diastolique > 90 mm Hg qui ne peut être contrôlée par un traitement antihypertenseur
• Métastases cérébrales symptomatiques ou non traitées ou instables depuis >= 3 mois (doivent être documentées par imagerie) ou nécessitant des corticostéroïdes ; les sujets sous corticostéroïdes à dose stable > 1 mois ou sans corticoïdes depuis au moins 2 semaines peuvent être recrutés avec l'approbation du moniteur médical du Programme d'évaluation de la thérapie anticancéreuse (CTEP) ; les sujets doivent également être sans anticonvulsivants inducteurs enzymatiques pendant > 4 semaines
• Antécédents de syndromes coronariens aigus (y compris angor instable), d'angioplastie coronarienne ou de pose de stent au cours des 24 dernières semaines ; insuffisance cardiaque de classe II, III ou IV telle que définie par le système de classification fonctionnelle de la New York Heart Association (NYHA) ; ou antécédents d'arythmies cardiaques connues à moins qu'il n'ait été contrôlé de manière stable
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au dabrafenib ou à d'autres agents utilisés dans cette étude
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude ; l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par dabrafenib
• Toute condition ou problème médical en plus de la malignité sous-jacente et du dysfonctionnement d'organe qui, selon l'investigateur, poserait un risque inacceptable