Une étude pour évaluer l'innocuité, la tolérabilité, la pharmacocinétique et la pharmacodynamique de 3 doses sous-cutanées et 1 dose intraveineuse de E6011 chez des sujets atteints de la maladie de Crohn active

Critère d'intégration

Les sujets doivent répondre à tous les critères suivants pour être inclus dans cette étude :

1. Sujets masculins ou féminins âgés d'au moins 18 ans au moment du consentement éclairé
2. Diagnostic confirmé de MC, avec au moins une lésion documentée à portée d'un coloscope (iléal terminal ou iléo-colique ou colique) d'une coloscopie antérieure, d'une durée minimale de 6 mois au moment du dépistage
3. CD actif avec un score d'indice d'activité CD (CDAI) supérieur ou égal à 220 et inférieur ou égal à 450
4. Preuve coloscopique de l'implication de la MC avec inflammation active de l'iléon terminal et/ou du côlon lors du dépistage (réalisée uniquement chez les sujets qui ont autrement rempli tous les critères d'inclusion et aucun des critères d'exclusion)

5. Réponse inadéquate, perte de réponse ou intolérance à au moins un des agents suivants, tels que définis ci-dessous :

   • Immunomodulateurs :
   • Signes et symptômes d'une maladie active persistante malgré des antécédents d'au moins un régime de 8 semaines d'azathioprine (AZA) par voie orale (supérieur ou égal à 1,5 mg/kg) ou de 6-mercaptopurine (6-MP) mg/kg (supérieur à ou égal à 0,75 mg/kg) OU
   • Signes et symptômes d'une maladie active persistante malgré des antécédents d'au moins un régime de méthotrexate (MTX) de 8 semaines (supérieur ou égal à 12,5 mg/semaine)
   • Antécédents d'intolérance à au moins 1 immunomodulateur (y compris, mais sans s'y limiter) nausées/vomissements, douleurs abdominales, pancréatite, anomalies des tests de la fonction hépatique (LFT), lymphopénie, mutation génétique de la thiopurine méthyltransférase (TPMT), infection
   • Antagonistes du facteur de nécrose tumorale (TNF)-alpha :
   • Signes et symptômes d'une maladie active persistante malgré des antécédents d'au moins un traitement d'induction de 4 semaines par l'un des agents suivants :
   • Infliximab : 5 mg/kg IV, 2 doses à au moins 2 semaines d'intervalle
   • Adalimumab : une dose SC de 80 mg suivie d'une dose de 40 mg à au moins 2 semaines d'intervalle
   • Certolizumab pegol : dose de 400 mg SC, 2 doses à au moins 2 semaines d'intervalle OU
   • Récurrence des symptômes pendant la dose d'entretien programmée après un bénéfice clinique antérieur (l'arrêt malgré le bénéfice clinique n'est pas admissible)
   • Antécédents d'intolérance à au moins 1 anti-TNF (y compris, mais sans s'y limiter, réaction liée à la perfusion, démyélinisation, insuffisance cardiaque congestive, infection)
6. Protéine C-réactive supérieure ou égale à 5 mg/L lors du dépistage ou calprotectine fécale supérieure ou égale à 250 ug/g
7. Les femmes ne doivent pas allaiter ou être enceintes lors du dépistage (comme documenté par une bêta-gonadotrophine chorionique humaine [B-hCG] négative). Une évaluation de base distincte est requise si un test de grossesse de dépistage négatif a été obtenu plus de 72 heures avant la première dose du médicament à l'étude.
8. Les femmes en âge de procréer ne doivent pas avoir eu de rapports sexuels non protégés dans les 30 jours précédant l'entrée dans l'étude et doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception très efficace (par exemple, l'abstinence totale, un dispositif intra-utérin, une méthode à double barrière [telle que préservatif plus diaphragme avec spermicide], un implant contraceptif, un contraceptif oral, ou avoir un partenaire vasectomisé avec une azoospermie confirmée) pendant toute la période d'étude et pendant 70 jours après l'arrêt du médicament à l'étude. Si actuellement abstinent, le sujet doit accepter d'utiliser une méthode à double barrière comme décrit ci-dessus s'il devient sexuellement actif pendant la période d'étude ou pendant 70 jours après l'arrêt du médicament à l'étude. Les femmes qui utilisent des contraceptifs hormonaux doivent avoir reçu une dose stable du même produit contraceptif hormonal pendant au moins 4 semaines avant l'administration et doivent continuer à utiliser le même contraceptif pendant l'étude et pendant 70 jours après l'arrêt du médicament à l'étude. Toutes les femmes seront considérées comme en âge de procréer à moins qu'elles ne soient ménopausées (aménorrhée pendant au moins 12 mois consécutifs, dans le groupe d'âge approprié et sans autre cause connue ou suspectée) ou qu'elles aient été stérilisées chirurgicalement (c.-à-d. ligature bilatérale des trompes, total hystérectomie ou ovariectomie bilatérale, toutes avec chirurgie au moins 1 mois avant l'administration).
9. Fournir un consentement éclairé écrit
10. Volonté et capable de se conformer à tous les aspects du protocole

Critère d'exclusion

Les sujets qui répondent à l'un des critères suivants seront exclus de cette étude :

1. Preuve d'une maladie cliniquement significative (par exemple, cardiaque, respiratoire, gastro-intestinale [autre que MC], maladie rénale, infection active, vascularite) qui, de l'avis du ou des investigateurs, pourrait affecter la sécurité du patient ou interférer avec les évaluations de l'étude
2. Toute anomalie neurologique au dépistage
3. Un intervalle QT/QTc prolongé (QTc supérieur à 450 ms) comme démontré par un ECG répété lors du dépistage
4. Antécédents d'allergie sévère
5. Chirurgie prévue pendant la participation prévue à l'étude
6. Antécédents de résection iléo-colique ou présence d'une stomie
7. Présence de CD fistulisant actif
8. Nutrition parentérale totale (TPN) ou lavement pour le traitement de la MC dans les 2 semaines précédant le dépistage
9. Traitement par adalimumab ou certolizumab dans les 2 semaines précédant le dépistage
10. Traitement par infliximab dans les 4 semaines (ou 8 semaines si les sujets ont reçu 10 mg/kg) avant le dépistage
11. Traitement par vedolizumab (en cas d'approbation ou d'utilisation hors AMM) ou tout autre anticorps monoclonal dans les 8 semaines précédant le début du traitement de l'étude
12. Antécédents de traitement par natalizumab
13. Modifications de la dose d'acide 5-aminosalicylique, de 6-MP, de MTX et d'AZA dans les 4 semaines suivant le dépistage
14. Doses supérieures à 30 mg/jour de prednisone ou équivalent au moment du dépistage
15. Utilisation parentérale de corticostéroïdes dans les 4 semaines suivant le dépistage
16. Traitement avec de la cyclosporine (orale ou IV), du tacrolimus hydraté (à l'exclusion des collyres ou de la crème pour la peau), du sirolimus ou du mycophénolate mofétil dans les 8 semaines précédant le dépistage
17. Test de toxine de Clostridium difficile positif lors du dépistage
18. Connu pour être positif au virus de l'immunodéficience humaine (VIH) lors du dépistage
19. Antécédents de tuberculose ou tuberculose active actuelle connue
20. Résultats positifs pour Mycobacterium tuberculosis à l'aide d'un test de libération d'interféron gamma lors du dépistage
21. Hépatite virale active (B ou C) démontrée par une sérologie positive lors du dépistage
22. Utilisation de vaccins vivants et de préparations d'immunoglobulines dans les 12 semaines suivant le dépistage
23. Groupe de différenciation-4 (CD4) nombre de cellules positives inférieur à 200/microlitre (uL) ou nombre de globules blancs inférieur à 3 000/uL lors du dépistage

24. L'une des anomalies de laboratoire suivantes dans les tests effectués pendant le dépistage

    • Hémoglobine : moins de 8,0 g/dL
    • Nombre de neutrophiles : moins de 1 500/uL
    • Numération plaquettaire : moins de 100 000/uL
    • Aspartate aminotransférase (AST) ou alanine aminotransférase (ALT) : supérieure à 2,5 fois la limite supérieure des valeurs de référence standard
    • Créatinine sérique : supérieure à 1,5 mg/dL
25. Trouble(s) psychotique(s) ou trouble(s) affectif(s) récurrent(s) instable(s) évident(s) par l'utilisation d'antipsychotiques ou tentative(s) de suicide antérieure(s) au cours des 2 dernières années environ
26. Antécédents de dépendance ou d'abus de drogue ou d'alcool au cours des 2 années précédant le dépistage
27. Utilisation actuelle de drogues récréatives illégales
28. Actuellement inscrit à une autre étude clinique ou utilisé un médicament ou un dispositif expérimental dans les 28 jours précédant le consentement éclairé