ACY-1215 + Nab-paclitaxel dans le cancer du sein métastatique

Critère d'intégration:

1. Les sujets ont un adénocarcinome du sein confirmé histologiquement - tous les sous-types de cancer du sein sont autorisés.
2. Cancer du sein non résécable ou métastatique. La maladie localement récurrente ne doit faire l'objet d'aucun traitement local à visée curative. La maladie métastatique doit être démontrée radiographiquement ou histologiquement.
3. Les patients peuvent avoir une maladie mesurable uniquement, une maladie non mesurable uniquement, ou les deux (RECIST 1.1).
4. Statut de performance ECOG de 0-1.
5. Doit avoir récupéré des effets toxiques aigus de tous les traitements antérieurs avant l'inscription à cette étude au grade 1 ou moins.
6. Les femmes et les hommes de toutes races et groupes ethniques sont éligibles pour cet essai.

7. Nombre minimum de traitements préalables requis compte tenu du dosage standard de nab-paclitaxel :

   • Si HER2 négatif : aucun
   • Si HER2 positif : deux régimes antérieurs contenant des thérapies ciblées HER2 dans le cadre inopérable localement avancé et/ou métastatique. Le traitement antérieur d'une maladie localement avancée/métastatique inopérable doit inclure le trastuzumab plus le pertuzumab ainsi que l'ado-trastuzumab. Le pertuzumab et l'ado-trastuzumab doivent avoir été utilisés antérieurement, sauf pour des raisons qui comprennent, mais sans s'y limiter, les suivantes : intolérance au pertuzumab et/ou à l'ado-trastuzumab, contre-indication médicale, traitement refusé par le patient, discrétion de l'investigateur traitant ou des problèmes de couverture d'assurance qui ont empêché l'administration du pertuzumab ou de l'ado-trastuzumab. Ces raisons doivent être examinées avec les responsables de l'étude et documentées dans le dossier médical et le formulaire de rapport de soins. Les patients qui rechutent dans les 12 mois suivant la fin du pertuzumab néoadjuvant/adjuvant ou de l'ado-trastuzumab seraient considérés comme ayant progressé sous ce régime.

   Il n'y a pas de nombre maximum de traitements antérieurs autorisés dans le cadre métastatique.

8. Âge >18 ans. Étant donné que le carcinome du sein est une maladie des adultes qui survient rarement chez les enfants, les enfants sont exclus de cette étude.

9. Les patients doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

   • leucocytes ≥3 000/mcL
   • nombre absolu de neutrophiles ≥1 500/mcL
   • plaquettes ≥100 000/mcL
   • hémoglobine ≥9 g/dL
   • bilirubine totale ≤ 1,5 × la limite supérieure de la normale
   • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × limite supérieure institutionnelle de la normale
   • Créatinine sérique ≤ 1,5 × la limite supérieure de la clairance de la créatinine normale ou calculée ≥ 60 mL/min
10. Le sujet est capable de comprendre le processus de consentement éclairé.
11. Les effets de l'ACY-1215 sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison et parce que les effets de la chimiothérapie sont connus pour être tératogènes, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode hormonale ou barrière de contrôle des naissances ; abstinence) avant l'entrée à l'étude et pendant la durée de l'étude participation. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant. Les hommes traités ou inscrits à ce protocole doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude et 2 semaines après la fin de l'administration d'ACY-1215.

Critère d'exclusion:

1. Patients ayant subi une chimiothérapie, une hormonothérapie ou une radiothérapie dans les 2 semaines précédant leur entrée dans l'étude ou ceux qui ne se sont pas remis d'événements indésirables dus à des agents administrés plus de 2 semaines auparavant. Un traitement concomitant avec des thérapies ciblées sur l'os telles que les inhibiteurs de RANKL ou les bisphosphonates est autorisé.
2. Patients recevant simultanément d'autres agents expérimentaux ou ayant reçu des agents expérimentaux dans les 2 semaines ou 5 demi-vies du composé ou des métabolites actifs, selon la période la plus longue avant la première dose du traitement à l'étude.
3. Les patients ayant reçu des inhibiteurs de l'HDAC (y compris l'acide valproïque, l'entinostat, le vorinostat) sont exclus
4. Le sujet est enceinte ou allaite. Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car l'ACY-1215 est une thérapie expérimentale avec un potentiel inconnu d'effets tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par ACY-1215, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par ACY-1215.
5. Métastases cérébrales symptomatiques ou instables. (Remarque : les patients asymptomatiques atteints d'une maladie cérébrale métastatique qui ont reçu une dose stable de corticostéroïdes pour le traitement des métastases cérébrales pendant au moins 14 jours avant l'enregistrement sont éligibles pour participer à l'étude).
6. Les séropositifs VIH avec un nombre de CD4 <200 ne sont pas éligibles car ces patients présentent un risque accru d'infections mortelles lorsqu'ils sont traités avec un traitement anti-médullaire. Des études appropriées seront entreprises chez les patients recevant une thérapie antirétrovirale combinée, le cas échéant.
7. Patients recevant des médicaments ou des substances qui sont de puissants inhibiteurs de l'isoenzyme CYP450 3A4.
8. Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au nab-paclitaxel.
9. Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude.
10. valeur de l'intervalle QT corrigé (QTc) > 480 msec au dépistage ; antécédents familiaux ou personnels de syndrome du QTc long ou d'arythmies ventriculaires, y compris bigéminisme ventriculaire lors du dépistage ; antécédents d'allongement de l'intervalle QTc d'origine médicamenteuse ou nécessité d'un traitement avec des médicaments connus ou soupçonnés d'allonger l'intervalle QTc sur l'électrocardiogramme (ECG). Si l'allongement de l'intervalle QTc sur l'ECG de dépistage semble être lié à un déséquilibre électrolytique, un ECG peut être répété après correction des électrolytes.