Nivolumab en association avec l'ipilimumab chez les patients atteints d'un carcinome rénal métastatique

Malgré les résultats encourageants des essais récents, seule une minorité de patients présente une réponse significative à l'immunothérapie en monothérapie par nivolumab (taux de réponse global (ORR) d'environ 20 %). Par conséquent, d'autres investigations sont nécessaires de toute urgence pour améliorer le pronostic des patients atteints de mRCC. Des analyses récentes d'essais de phase I dans le mRCC et également chez des patients atteints de carcinome pulmonaire non à petites cellules (NSCLC) ainsi que des études plus avancées chez des patients atteints de mélanome ont fourni des preuves que la combinaison d'immunothérapies peut améliorer les taux de réponse et la durée de la réponse.

L'immunothérapie anticancéreuse repose sur la prémisse que les tumeurs peuvent être reconnues comme étrangères plutôt que comme elles-mêmes et peuvent être efficacement attaquées par un système immunitaire activé. On pense qu'une réponse immunitaire efficace dans ce contexte repose sur la surveillance immunitaire des antigènes tumoraux exprimés sur les cellules cancéreuses, ce qui entraîne finalement une réponse immunitaire adaptative et la mort des cellules cancéreuses. Pendant ce temps, la progression tumorale peut dépendre de l'acquisition de traits qui permettent aux cellules cancéreuses d'échapper à l'immunosurveillance et d'échapper à des réponses immunitaires innées et adaptatives efficaces. Les efforts actuels d'immunothérapie tentent de briser la tolérance apparente du système immunitaire aux cellules tumorales et aux antigènes en introduisant des antigènes cancéreux par vaccination thérapeutique ou en modulant les points de contrôle régulateurs du système immunitaire.

Les lymphocytes T dysfonctionnels dans le cancer montrent une régulation à la hausse des récepteurs inhibiteurs (épuisement des lymphocytes T). Le blocage combiné des récepteurs inhibiteurs, y compris CTLA-4 et PD-1, est considéré comme agissant en synergie. En effet, les premiers essais sur le mRCC ont montré des taux de réponse améliorés et les combinaisons ont également démontré qu'elles prolongeaient la survie sans progression dans le mélanome. Alors que CTLA-4 est principalement impliqué dans la transmission de signaux négatifs dans les cellules T lors de l'amorçage dans le ganglion lymphatique, on pense que PD-1 inhibe principalement la cytotoxicité des cellules T dans la tumeur par l'engagement des ligands PD-L1 et PD-L2, qui sont régulés à la hausse. par les cellules tumorales et les cellules inflammatoires du microenvironnement tumoral comme bouclier contre l'attaque immunitaire. Il est donc raisonnable de combiner le blocage de PD-1 avec le blocage de CTLA-4 et cela a été testé avec un doublement intrigant de l'ORR dans un essai de phase I chez des patients atteints de mRCC. Un aspect important de toute thérapie combinée est la question de la toxicité supplémentaire/excessive. Dans cet essai, l'association de nivolumab 3mg/kg/q3w (suite) et l'ipilimumab 1 mg/kg/q3w (4 fois) s'est avéré sûr, efficace et réalisable (profil de sécurité bien meilleur chez les patients atteints de mRCC par rapport aux patients des essais sur le mélanome). 78 % des patients avaient un EI, mais seulement 28 % un EI de grade 3-4. Alors que la diarrhée était assez courante, seulement 4,8 % avaient une diarrhée de grade 3-4. D'autres EI à médiation immunitaire liés au traitement, en particulier l'endocrinopathie, la pneumonite, les troubles cutanés, ont été enregistrés à des grades inférieurs à 3. Aucun décès n'a été signalé pour cette combinaison. Le taux de réponse global était de 43 % avec des réponses durables de 78 % chez les patients ayant eu une réponse initiale (réponses durables).

De plus, des variations récentes des schémas posologiques et des dosages des associations nivolumab-ipilimumab ont montré une amélioration des taux de toxicité sans perte d'efficacité. Par exemple, l'ipilimumab toutes les 6 semaines à 1 mg/kg s'est avéré bien toléré chez les patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules lorsqu'il est associé au nivolumab.

Nivolumab a une efficacité prouvée et un profil de toxicité favorable en tant que traitement de 2e ligne dans le mRCC. Il est donc voué à devenir le traitement de référence après un traitement ITK de première intention. Cependant, seule une minorité de patients montre des réponses claires laissant beaucoup de place à l'amélioration. L'ajout d'un autre agent, y compris le blocage de CTLA-4 qui agit de manière synergique, pourrait améliorer le taux de réponse et également prolonger la survie sans progression et la survie globale chez les patients atteints de mRCC.

L'ajout d'ipilimumab au nivolumab afin d'augmenter les taux de réponse et d'induire plus souvent des rémissions durables chez les patients est une prochaine étape raisonnable et est actuellement testé dans plusieurs essais randomisés. Cependant, à ce stade, il n'est pas clair quel sous-groupe bénéficie le plus de la combinaison du blocage de CTLA-4 et PD-1 et le schéma/calendrier optimal reste inconnu. À cette fin, cet essai testera une combinaison d'ipilimumab et de nivolumab selon un schéma alternatif et une adaptation ultérieure du schéma thérapeutique à la réponse individuelle dans le but d'augmenter l'efficacité tout en réduisant la toxicité chez les patients atteints de CCRm. L'ipilimumab n'est souvent utilisé que dans les premières semaines du traitement antinéoplasique pour l'amorçage immunitaire initial, laissant présumer qu'il pourrait être arrêté après une phase initiale d'amorçage. Une étude de recherche de dose de phase I n'est pas nécessaire, car des expériences avec cette dose et des doses encore plus élevées ont été rapportées et les données sont archivées chez Bristol-Myers Squibb (BMS). De plus, des biopsies séquentielles et des études de biomarqueurs doivent identifier les patients qui bénéficient le plus d'une immunothérapie combinée. Dans cet essai, il a été décidé d'avoir une phase préliminaire de nivolumab pour pouvoir déterminer si un effet secondaire aigu est lié au nivolumab ou à l'ipilimumab.