PediCRaFT : essai de transplantation fécale dans la maladie de Crohn chez l'enfant (PediCRaFT)

Plusieurs études récentes ont évalué le rôle de la transplantation de microbiote fécal (FMT) dans le traitement des maladies inflammatoires de l'intestin (MICI). L'IBD est un trouble gastro-intestinal auto-immun chronique qui a été associé à des signatures microbiennes spécifiques à la maladie chez l'hôte. La grande majorité de la littérature sur le rôle thérapeutique de la FMT a évalué son rôle dans le traitement de la colite aiguë à Clostridium difficile, mais son efficacité dans le traitement de cette maladie suggère un rôle central du microbiome dans la tolérance immunitaire de l'hôte.

A. Altérations du microbiome des MICI Les chercheurs ont caractérisé des altérations spécifiques du microbiote intestinal dans la rectocolite hémorragique et la maladie de Crohn, par rapport à des témoins sains. Les patients atteints de MII active peuvent présenter une déplétion relative en microbes anaérobies, tels que Bacteroides vulgatus, Lachnospiraceae (p : Firmicutes), et une augmentation des Proteobacteria et Bacillus (p : Firmicutes). Ces signatures microbiennes des MICI ont conduit à plusieurs hypothèses sur les rôles protecteurs et pathologiques des différentes espèces bactériennes intestinales résidentes. Conte et al ont suggéré que B. vulgatus pourrait avoir un rôle protecteur contre la colite, en régulant à la baisse l'inflammation. D'autres études ont suggéré que la dysbiose dans les MII entraîne une diminution de la production d'acides gras clés à chaîne courte, tels que l'acide butyrique métabolisé par Faecalibacterium prausnitzii. Directement, l'acide butyrique et d'autres acides gras à chaîne courte sont des substrats clés absorbés par les colonocytes, et indirectement, le butyrate peut inhiber les processus inflammatoires dans la muqueuse intestinale en supprimant les cytokines, comme l'interleukine-8. Ces études ont tenté de définir des "axes intestinaux-microbiens-immunitaires" canoniques, soutenant l'hypothèse selon laquelle une MICI peut survenir secondairement à un microbiome altéré chez un hôte génétiquement et immunologiquement sensible. Cette interaction constante hôte-microbien peut ainsi être altérée par l'introduction d'espèces bactériennes clés qui sont autrement absentes, ou diminuées en conséquence d'une inflammation active de la muqueuse, dans l'intestin de la MICI. Bien que la FMT ne fournisse pas d'inoculations ciblées et spécifiques à l'espèce, la greffe de selles entières introduirait théoriquement un large éventail de bactéries, y compris celles qui sont théoriquement "favorables" à l'hôte.

B. Le microbiome pédiatrique Les MICI pédiatriques et le microbiome pédiatrique présentent plusieurs caractéristiques uniques qui suggèrent que les thérapies microbiennes pourraient être particulièrement efficaces. La maladie de Crohn et la colite ulcéreuse ont généralement une évolution beaucoup plus agressive dans le groupe d'âge pédiatrique, ce qui suggère que le phénotype pédiatrique de la MICI peut avoir une physiopathologie distincte de celle de l'adulte. Dans les MII pédiatriques, le jeune âge d'apparition rend plus lourd le fardeau cumulatif des médicaments, des déficiences nutritionnelles et de la chirurgie. Plusieurs thérapies médicamenteuses standard pour les MII ont des toxicités uniques et spécifiques à l'âge chez les enfants. Le chevauchement des maladies chroniques pédiatriques avec des périodes critiques de croissance, d'accrétion osseuse et de développement psychosocial peut faire en sorte que les exacerbations de la maladie affectent de manière disproportionnée les résultats à long terme d'un enfant. Le microbiome pédiatrique lui-même présente des différences essentielles. La latence plus courte de la maladie peut offrir une fenêtre unique pour inverser un état sous-jacent de « dysbiose ». Le microbiome pédiatrique peut être plus malléable qu'un microbiome adulte entièrement défini, et le système immunitaire relativement immature des enfants peut être plus influencé par la FMT.

C. FMT pour le traitement des MII pédiatriques Quatre séries de cas ont été publiées pour le traitement de la colite ulcéreuse pédiatrique (CU) et de la MC à l'aide de la FMT. Les protocoles variaient d'une étude à l'autre et trois principales voies d'administration étaient utilisées : lavements en série, lavements en série avec administration coloscopique supplémentaire et sonde nasogastrique. La première étude publiée portait sur cinq lavements administrés quotidiennement à 9 patients atteints de CU, âgés de 7 à 21 ans. Les résultats comprenaient une amélioration clinique par rapport au départ en utilisant les scores de l'indice d'activité de la colite ulcéreuse pédiatrique (PUCAI), une semaine et un mois après le traitement. 6 patients sur 9 ont maintenu une réponse clinique lors de leur évaluation de suivi à un mois. En 2015, deux séries de cas de FMT pour les patients CD et UC ont été publiées. Une seule perfusion de FMT a été administrée par sonde nasogastrique (NGT) à 4 patients atteints de CU et à 9 patients atteints de MC. Aucune réponse clinique n'a été observée dans la RCH par l'administration de NGT. En revanche, la rémission a été induite chez 7/9 patients atteints de MC dans les 2 semaines suivant le traitement, 5 /9 ayant maintenu la rémission à la semaine 6 et à la semaine 12. La série de cas pédiatriques la plus récente datant de 2015 comprenait une cohorte de patients pédiatriques atteints de CU traités par monothérapie orale au 5-ASA, qui ont reçu une combinaison de lavements FMT en série et de perfusions coloscopiques. 3 patients ont été inclus ; 100 % sont entrés en rémission clinique à la semaine 2, ont subi une rémission clinique à la semaine 4 et ont eu un arrêt complet de l'immunothérapie au moment de la publication. Dans les limites de cette petite série de cas, il y avait une corrélation entre le nombre d'administrations de FMT et la durée de la rémission.

Deux rapports de cas pédiatriques monocentriques ont récemment été publiés montrant une amélioration clinique marquée chez deux patients atteints de colite sévère. Un rapport de cas de 2015 décrit une femme de 4 mois présentant une colite précoce avec un phénotype de type UC. Le patient était réfractaire au traitement par l'azathioprine et les corticostéroïdes, et n'a pas répondu à un traitement ultérieur avec des probiotiques, un essai de formule à base d'acides aminés ou de l'infliximab. 2 perfusions en série de FMT avec des selles de donneur anonyme ont été administrées via un coloscope, et 5 perfusions ultérieures via un tube nasoduodénal. Ces interventions ont conduit à une amélioration clinique et à une résolution complète des changements histopathologiques 6 mois après la FMT. Un rapport de cas récent de 2016 décrit une fillette de 11 ans atteinte de CU cortico-dépendante qui ne répondait pas au traitement par l'acide 5-aminosalicylique et le tacrolimus14. Une FMT initiale utilisant les selles du donneur de son père a été réalisée par coloscopie, et des FMT quotidiennes ultérieures via un lavement de rétention fécale au cours des 4 jours suivants, suivies de 11 FMT supplémentaires via un lavement de rétention toutes les 2 à 4 semaines sur 10 mois. Le patient est resté en rémission clinique à 40 semaines après la FMT finale et a montré une guérison endoscopique complète.

D. Observations cliniques d'études pédiatriques publiées sur la FMT des MII Malgré des résultats prometteurs, les principaux inconvénients de ces quatre études pédiatriques comprennent la petite taille des échantillons et leur conception d'étude en ouvert. Les études de réponse clinique exigent un protocole d'étude en aveugle, d'autant plus que de nombreux patients qui s'inscrivent aux études sur la FMT sont un groupe auto-sélectionné, qui croit déjà en la valeur thérapeutique des traitements "naturels". De plus, la maladie intestinale inflammatoire a des associations bien décrites entre les symptômes cliniques, l'activité de la maladie muqueuse et les facteurs de stress sous-jacents ; ainsi, le biais du patient peut avoir une influence significative sur les scores PUCAI/PCDAI (Pediatric Crohn's Disease Activity Index) autodéclarés lors de la mesure de la réponse clinique. En outre, il est également important de noter que le succès de la FMT pour les MICI reflété dans les études susmentionnées peut refléter une propension à publier des études avec des résultats positifs et des études non rapportées et infructueuses peuvent exister.