Une étude pilote portant sur l'approche d'immunothérapie adaptative initiale chez les patients enfants, adolescents et jeunes adultes (CAYA) atteints de gliomes de haut grade (HGG) avec déficit de réplication-réparation (RRD)

Critère d'intégration:

• 3.1.1 Âge : les patients doivent être âgés de ≥ 12 mois et ≤ 25 ans au moment de la signature du consentement/assentiment éclairé.

3.1.2 Diagnostic : Les patients doivent avoir un diagnostic de glioblastome confirmé histologiquement.

3.1.3 Preuve de RRD : par immunohistochimie tumorale montrant une perte fonctionnelle de l'expression du gène de réparation des mésappariements (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2), ou sur la base de tests germinaux antérieurs confirmant un déficit congénital de réparation des mésappariements (CMMRD) ou le syndrome de Lynch. A faire localement. Les résultats doivent être disponibles dans les quatre semaines suivant la dernière intervention chirurgicale.

3.1.4 Échantillon de tissu tumoral : Fournissez un échantillon de tissu tumoral pour le profilage moléculaire, y compris l'analyse TMB. Toutes les données de séquençage de la tumeur, si elles sont disponibles au moment de l'inscription, seront enregistrées pour les variantes pathogènes pertinentes dans les gènes de réparation des mésappariements et de relecture de la polymérase pour suggérer RRD. Un échantillon provenant du moment de la rechute/progression pendant l'étude est également requis, le cas échéant.

3.1.5 Marqueurs immunitaires favorables : positivité élevée pour PD1 et CD8 comme détaillé dans le manuel du laboratoire. A faire localement. Les résultats doivent être disponibles dans les 4 semaines suivant la dernière intervention chirurgicale.

3.1.6 État chirurgical et pathologique : les patients auraient dû subir une résection totale globale (GTR)/une résection quasi totale (NTR), comme confirmé par l'analyse postopératoire. Les patients sont autorisés à subir une deuxième intervention chirurgicale pour obtenir un NTR/GTR à condition qu'aucune thérapie systémique ou radiologique dirigée contre la tumeur n'ait été administrée avant cette deuxième chirurgie. Les patients devraient pouvoir commencer le traitement dans les 4 semaines suivant la dernière intervention chirurgicale.

3.1.7 Thérapie antérieure autorisée : 3.1.7.1 Les patients doivent avoir récupéré des effets toxiques aigus de toutes les thérapies anticancéreuses antérieures (à l'exception de l'alopécie et de la lymphopénie). Un traitement antérieur par nivolumab et/ou d'autres inhibiteurs anti-PD-1/PD-L1 pour d'autres tumeurs antérieures (autres que le gliome de haut grade) sera autorisé.

3.1.7.2

Thérapie antérieure : Aucun traitement préalable, à l'exception de la chirurgie, ne sera autorisé pour les gliomes de haut grade. Si le patient a déjà été diagnostiqué et traité pour une autre tumeur (autre qu'un gliome de haut grade), les patients doivent avoir terminé ce traitement et ne présenter aucune maladie active pour pouvoir être inclus dans cet essai. Les délais suivants s'appliquent pour un traitement antérieur pour d'autres tumeurs. :

• Chimiothérapie cytotoxique : Au moins 21 jours avant le début du protocole thérapeutique à partir de la dernière dose de chimiothérapie cytotoxique ou myélosuppressive ; au moins 42 jours en cas d'antécédent de nitrosourée (comme la lomustine, CCNU).
• Facteurs de croissance hématopoïétiques : au moins 7 jours avant le début du protocole thérapeutique à partir de la dernière dose de facteur de croissance à courte durée d'action ; au moins 14 jours pour une action prolongée.
• Agents anticancéreux non connus pour être myélosuppresseurs : Au moins 7 jours avant le début du protocole thérapeutique à partir de la dernière dose.
• Interleukines, interférons et cytokines (autres que les facteurs de croissance hématopoïétiques) : Au moins 21 jours avant le début du protocole thérapeutique à partir de la dernière dose.
• Anticorps : Au moins 21 jours avant le début du protocole de traitement à partir de la dernière dose et la toxicité liée à un traitement par anticorps antérieur doit être rétablie à un grade ≤ 1.

• Radiothérapie : Au moins 14 jours avant le début du protocole thérapeutique de radiothérapie locale ; au moins 150 jours après l'irradiation corporelle totale (TCC), la radiothérapie craniospinale ou la radiothérapie à

  ≥50 % du bassin ; au moins 42 jours d'une autre radiothérapie importante de la moelle osseuse.

• Thérapie radiopharmaceutique (par exemple, 131I-MIBG) : Au moins 42 jours avant le début du protocole thérapeutique à partir d'une thérapie radiopharmaceutique administrée par voie systémique.
• Perfusion de cellules souches autologues, y compris la perfusion de rappel : au moins 42 jours avant le début du protocole de traitement.
• Thérapie cellulaire : Au moins 42 jours avant le début du protocole thérapeutique pour tout type de thérapie cellulaire.

3.1.8 Statut de performance : score de jeu Lansky ≥50 si ≤16 ans ; Échelle de performance de Karnofsky ≥50 si >16 ans. Voir l'annexe A. Les patients incapables de marcher en raison d'une paralysie mais qui utilisent un fauteuil roulant seront considérés comme ambulatoires aux fins d'évaluation du score de performance.

3.1.9 Fonction des organes : 3.1.9.1

Fonction adéquate de la moelle osseuse définie comme :

• nombre absolu de neutrophiles périphériques (ANC) ≥750/mm3 (0,75x109/L)
• numération plaquettaire ≥75 000/mm3 (75 x 109/L), indépendante des transfusions, définie comme le fait de ne pas avoir reçu de transfusion de plaquettes au moins 7 jours avant le début du protocole thérapeutique 3.1.9.2

Fonction rénale adéquate définie comme :

-clairance de la créatinine ou DFG radio-isotopique ≥60 mL/min/1,73 m2 ; OU créatinine sérique basée sur l'âge/le sexe 3.1.9.3

Fonction hépatique adéquate définie comme :

• bilirubine (somme des conjugués et non conjugués) ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) pour l'âge
• ALT (SGPT) ≤ 135 U/L (c'est-à-dire 3 x LSN). Pour les besoins de cette étude, la LSN pour l'ALT (SGPT) est de 45 U/L. 3.1.9.4

Fonction pulmonaire adéquate définie comme :

-aucun signe de dyspnée au repos, aucune intolérance à l'exercice due à une insuffisance pulmonaire et une oxymétrie de pouls ≥92 % en respirant l'air ambiant 3.1.9.5

Fonction cardiaque adéquate définie comme :

• aucun signe ou symptôme d'insuffisance cardiaque chez un patient qui n'a pas d'antécédents d'insuffisance cardiaque congestive, aucune exposition antérieure à des médicaments cardiotoxiques et aucune radiothérapie cardiaque ; OU
• fraction de raccourcissement ≥ 27 % ou fraction d'éjection ≥ 50 % par échocardiogramme 3.1.9.6

Fonction pancréatique adéquate définie comme :

-lipase sérique ≤ LSN au moment du dépistage 3.1.9.7

Infection virale:

• Virus de l'immunodéficience humaine (VIH) : patients infectés sous traitement antirétroviral efficace avec une charge virale indétectable dans les 6 mois précédant le début du protocole de thérapie sont éligibles.
• Virus de l'hépatite B (VHB) : les patients présentant des signes d'infection chronique avec une charge virale indétectable sont éligibles. Un traitement suppressif, s'il est indiqué, est autorisé.
• Virus de l'hépatite C (VHC) : les patients infectés actuellement sous traitement avec une charge virale indétectable sont éligibles. Les patients ayant des antécédents d’infection doivent avoir été traités et guéris.

Remarque : le dépistage systématique du statut VHB, VHC ou VIH avant l'inscription n'est pas requis.

3.1.9.8 Consentement éclairé : tous les patients et/ou leurs parents ou représentants légalement autorisés doivent avoir la capacité de comprendre et la volonté de signer, de fournir une empreinte digitale (par exemple, pour les patients analphabètes) ou d'utiliser une méthode autorisée pour dûment documenter le consentement éclairé conformément aux exigences locales IRB/IEC et à la réglementation en vigueur). L'accord, le cas échéant, sera obtenu conformément aux réglementations locales.

Critère d'exclusion:

• 3.2.1

Médicaments concomitants :

• Corticostéroïdes : les patients nécessitant des corticostéroïdes systémiques ou d'autres formes de traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant le début du protocole de traitement ne sont pas éligibles.
• Après le début du protocole thérapeutique, les corticostéroïdes systémiques ou d'autres formes de traitement immunosuppresseur sont autorisés s'ils sont administrés pour le traitement d'une toxicité, d'une poussée tumorale ou d'une pseudo-progression et peuvent être progressivement réduits. Dans la plupart des cas, le protocole thérapeutique doit être maintenu jusqu'à ce que la dose soit réduite à 10 mg/jour de prednisone ou équivalent. Le chercheur principal du protocole doit être consulté avant de reprendre le traitement.
• Les corticostéroïdes physiologiques jusqu'à 5 mg/jour de prednisone ou équivalent sont autorisés.
• Les corticostéroïdes topiques, oculaires, intra-articulaires, intra-nasaux et inhalés sont autorisés.
• Les patients atteints de tumeurs du SNC recevant des stéroïdes doivent pouvoir les interrompre au moins 7 jours avant le début du protocole thérapeutique.
• Agents anticancéreux : les patients qui reçoivent actuellement d'autres agents anticancéreux ne sont pas éligibles.
• Autres agents expérimentaux : les patients qui reçoivent actuellement ou ont reçu tout autre agent expérimental dans les 14 jours précédant le début du protocole thérapeutique ne sont pas éligibles.

3.2.2

Tumeur du SNC en vrac : les patients atteints de tumeurs du SNC présentant l'une des caractéristiques suivantes à l'imagerie ne sont pas éligibles :

• Tumeur présentant des signes de hernie uncale ou d'effet de masse entraînant un déplacement sévère de la ligne médiane
• Tumeur qui, de l'avis de l'investigateur local, présente un effet de masse significatif après une intervention chirurgicale initiale ou après une intervention chirurgicale de deuxième examen.

3.2.3 Maladie intercurrente non contrôlée : Patients présentant une maladie intercurrente non contrôlée, y compris, sans s'y limiter, une infection active en cours, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique (classe III ou IV de la New York Heart Association), une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique/situations sociales qui pourraient le respect limité des exigences de l’étude ne sont pas éligibles.

3.2.4 Enceinte et/ou allaitement : les agents de l'étude ont un potentiel d'effets tératogènes ou abortifs. Les femmes en âge de procréer doivent subir un test de grossesse sérique négatif dans les 72 heures précédant le début du protocole thérapeutique. Des tests de grossesse supplémentaires (sérum ou urine) doivent être obtenus pendant la participation à l'étude conformément aux normes et directives locales.

Les hommes ou les femmes en âge de procréer ne peuvent pas participer à moins qu'ils n'aient accepté d'utiliser une méthode de contraception efficace (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) avant l'entrée à l'étude, pendant la durée du traitement, et comme suit :

●Les femmes recevant du nivolumab doivent continuer à utiliser une méthode de contraception efficace pendant une période de 5 mois après la dernière dose de nivolumab.

Si une patiente tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement l'investigateur.

En raison du risque inconnu mais potentiel d'EI chez les nourrissons allaités secondaires au traitement de la mère avec les agents de l'étude, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée pendant l'étude.

Remarque : Les femmes en âge de procréer sont définies comme celles qui ont dépassé l'apparition des premières règles et qui ne sont pas chirurgicalement stériles (c'est-à-dire salpingectomie bilatérale, ovariectomie bilatérale ou hystérectomie complète).

3.2.5 Maladie auto-immune : patients ayant des antécédents de maladie auto-immune (telle qu'une maladie thyroïdienne auto-immune ou une maladie inflammatoire de l'intestin) qui a nécessité un traitement systémique dans les 2 ans précédant le début du protocole thérapeutique ne sont pas éligibles.

• Des anomalies asymptomatiques de laboratoire (par exemple, ANA, facteur rhumatoïde, altération des études thyroïdiennes) ne rendront pas un patient inéligible en l'absence d'un diagnostic de maladie auto-immune.
• Les patients souffrant d'affections liées à l'atopie telles que l'asthme, la rhinite allergique ou la dermatite atopique ne sont pas exclus.
• La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la thérapie de remplacement des corticostéroïdes physiologiques) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique.

3.2.6 Maladie pulmonaire interstitielle : les patients ayant des antécédents de maladie pulmonaire interstitielle ou de pneumopathie ne sont pas éligibles.

3.2.7 Transplantation : Les patients ayant déjà reçu une greffe d'organe solide ou une greffe de cellules souches allogéniques ne sont pas éligibles.

3.2.8 Effet indésirable lié aux agents de l'étude : patients ayant déjà présenté une réaction potentiellement mortelle de grade 4 ou un autre effet indésirable qui, de l'avis de l'investigateur, empêcherait un retraitement avec le nivolumab et/ou d'autres anticorps PD-1/PD-L1 ne sont pas éligibles. .

3.2.9 Conformité : les patients qui, de l'avis de l'investigateur, pourraient ne pas être en mesure de se conformer aux exigences de surveillance de la sécurité de l'étude ne sont pas éligibles.

3.2.10 Début du traitement : patients incapables de commencer le traitement du protocole de l'étude dans les 14 jours suivant la date d'inscription ou dans les 4 semaines suivant la chirurgie (selon la première éventualité).

3.3 Critères spécifiques au domaine 2 3.3.1 Passer du domaine 1 au domaine 2 Pour les patients déjà inscrits à l'étude, les critères d'exclusion suivants s'appliquent spécifiquement avant de passer au domaine 2.

3.3.1.1 Critères d'exclusion spécifiques

• Chirurgie : le patient qui ne peut pas subir de chirurgie/biopsie en cas de récidive/progression sur le domaine 1 sera exclu de l'étude.

• Tumeur du SNC en vrac : les patients atteints de tumeurs du SNC présentant l'une des caractéristiques suivantes lors de l'imagerie post-chirurgicale/biopsie lors de la progression/récidive sur le domaine 1 ne sont pas éligibles :

  • Tumeur >= 5 cm dans la dimension la plus longue.
  • Tumeur présentant des signes de hernie uncale ou d'effet de masse entraînant un déplacement sévère de la ligne médiane
  • Tumeur qui, de l'avis de l'enquêteur local, présente un effet de masse significatif