Étude clinique de phase II sur l'Aipalolitovorelizumab (QL1706) associé au fruquintinib dans le traitement du cancer colorectal métastatique immunodominant pMMR/MSS ayant échoué après un traitement de deuxième ligne ou supérieur

Critères d'inclusion :

1. Avoir une compréhension complète de cette étude et signer volontairement le formulaire de consentement éclairé ;
2. Âgé de 18 à 75 ans ;
3. Les patients doivent avoir une confirmation pathologique d'un cancer colorectal avancé, métastatique ou récurrent microsatellite stable (MSS) (détecté par immunohistochimie, PCR ou NGS selon les normes de détection de chaque centre de test institutionnel) ;
4. Les résultats des tests génétiques des patients ne montrent aucune mutation POLD1/POLE ;

5. Au moins un marqueur immunitaire est positif :

   • Score PD-L1 CPS ≥ 10 points, et positif pour les lymphocytes T CD8+ infiltrant la tumeur ;

     • TMB ≥ 10 Muts/mb, et positif pour les lymphocytes T CD8+ infiltrant la tumeur ; ② Mutations fonctionnelles dans des gènes épigénétiques tels que ARID1A, KMT2A/B/C/D, TET1/2/3, etc., et positif pour les lymphocytes T CD8+ infiltrant la tumeur ; ③ Présence de structures lymphoïdes tertiaires (TLS) positives dans le microenvironnement tumoral ;
6. Les patients ont précédemment reçu deux schémas thérapeutiques ou plus pour un cancer colorectal avancé ou métastatique, dont au moins un incluant du fluorouracile ; ou les patients ont précédemment reçu un schéma thérapeutique pour un cancer colorectal avancé ou métastatique et ne peuvent tolérer le schéma de chimiothérapie standard de deuxième intention ;
7. État général ECOG de 0 à 1, sans détérioration dans les 7 jours ;
8. Survie prévue ≥ 3 mois ;

9. Les niveaux de fonction organique doivent répondre aux exigences suivantes :

   • Réserve médullaire suffisante : numération des neutrophiles ≥ 1,5×10⁹/L, numération plaquettaire ≥ 90×10⁹/L, hémoglobine ≥ 9 g/dL ; pas de transfusion sanguine ou d'utilisation de produits sanguins dans les 14 jours ;

     • Foie : albumine plasmatique ≥ 2,8 g/dL ; bilirubine ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) ; ALT et AST ≤ 2,5×LSN, et s'il y a métastase hépatique, ALT et AST ≤ 5×LSN ; ② Rein : créatinine sérique ≤ 1,5×LSN ;

       • Cœur : fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50 % ; ④ Coagulation : temps de prothrombine (TP) ≤ 1,5×LSN, rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5×LSN, temps de céphaline activé (TCA) ≤ 1,5×LSN ; ⑤ Hormone thyréostimulante (TSH) ≤ LSN (si anormale, les taux de FT3 et FT4 doivent être examinés simultanément ; si les taux de FT3 et FT4 sont normaux, les patients peuvent être inclus) ;
10. Les femmes en âge de procréer doivent prendre des mesures contraceptives efficaces ;
11. Avoir une bonne observance et coopérer avec le suivi ;
12. Accepter de fournir des échantillons de tissu tumoral préalablement stockés en quantité suffisante pour les tests.

Critères d'exclusion :

1. Incapacité à se conformer au protocole de l'étude ou aux procédures de recherche ;
2. Femmes enceintes ou allaitantes ;
3. Tout facteur affectant l'administration orale ;
4. Patients ayant précédemment reçu une immunothérapie et du fruquintinib ;
5. Compliqué de l'une des conditions suivantes : hypertension non contrôlée, maladie coronarienne, arythmie et insuffisance cardiaque ;
6. Patients ayant participé à des études cliniques d'autres médicaments dans les 4 semaines avant l'inclusion ;
7. Abus d'alcool ou de drogues dans les 4 semaines après le dernier essai clinique ;
8. Traitement anti-infectieux non arrêté 14 jours avant le début de l'étude ;
9. Maladies systémiques sévères non contrôlées, telles que des infections actives sévères ;
10. L'analyse d'urine montre une protéinurie > ++, et il est confirmé que la protéinurie des 24 heures > 1,0 g ;
11. Saignement actif dans les 3 mois ; événements thrombotiques artériels/veineux sévères dans les 6 mois ; saignement héréditaire ou acquis (par exemple, trouble de la coagulation) ; chirurgie majeure (sauf biopsie et électrorésection de polypes) dans les 4 semaines avant l'étude, incisions chirurgicales non complètement guéries ou traumatisme majeur ; utilisation d'aspirine (> 325 mg/jour) ou utilisation actuelle ou récente de dipyridamole, clopidogrel et cilostazol (10 jours avant l'étude) ;
12. Infarctus aigu du myocarde, syndrome coronarien aigu ou pontage aortocoronarien dans les 6 mois avant le premier traitement ;
13. Utilisation de glucocorticoides systémiques ou d'autres médicaments immunosuppresseurs systémiques dans les 2 semaines avant le traitement. Les médicaments immunosuppresseurs ont été initiés ou sont prévus d'être utilisés pendant l'essai. Les doses de remplacement physiologique sont autorisées pour les glucocorticoides inhalés ;
14. Fractures ou plaies de longue durée non guéries ;
15. Vaccins inactivés dans les 4 semaines avant l'inclusion ;
16. Avoir d'autres tumeurs malignes dans les 5 ans avant l'inclusion, à l'exception du carcinome basocellulaire ou du carcinome épidermoïde de la peau après résection radicale, ou du carcinome in situ du col de l'utérus ;
17. Infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), ou test positif pour la syphilis, ou patients connus comme séropositifs pour le VIH ;
18. Antécédents de transplantation de moelle osseuse allogénique ou de transplantation d'organe ;
19. Sujets allergiques au médicament de l'étude ou à l'une de ses préparations auxiliaires ;
20. Anomalies électrolytiques jugées cliniquement significatives par le chercheur ;
21. Hépatite B chronique non traitée détectable, porteurs chroniques du virus de l'hépatite B (VHB) (ADN du VHB > 2000 UI/mL), ou porteurs du VHC avec ARN du VHC détectable. Note : Les porteurs inactifs de l'antigène de surface de l'hépatite B (Ag HBs), les patients hépatites B traités et stables (ADN du VHB < 2000 UI/mL) peuvent être inclus dans l'étude ;
22. Pneumonite radique antérieure ou scanner thoracique montrant une pneumonie active dans les 4 semaines avant l'étude ;
23. Le patient a une maladie auto-immune nécessitant une intervention ;
24. Accompagné de métastases cérébrales, ou d'épanchement pleural ou péritonéal malin sévère ;
25. Toute autre maladie, anomalie métabolique cliniquement significative, résultat anormal à l'examen physique ou au test de laboratoire, qui, selon le jugement du chercheur, suggère raisonnablement que le patient a une maladie ou un état inapproprié pour l'utilisation du médicament de l'étude (comme des crises épileptiques nécessitant un traitement), ou affectera l'interprétation des résultats de l'étude, ou mettra le patient à haut risque ;
26. Patients jugés inappropriés pour l'inclusion dans cette étude par le chercheur.