Le rôle de la 5-alpha réductase dans la médiation des actions de la testostérone (5aR)

La testostérone, l'androgène circulant prédominant chez les hommes, sert également de prohormone qui est convertie dans le corps en deux métabolites actifs, l'estradiol 17 β et la 5-α DHT (DHT). La testostérone sert d'hormone active dans certains tissus cibles; cependant, les effets androgènes dans d'autres organes cibles nécessitent sa conversion en œstradiol ou en DHT. Le rôle de la réduction 5-α de la testostérone dans la médiation de ses effets sur la fonction musculaire et sexuelle reste incertain. Par conséquent, l'objectif principal de ce projet est de déterminer si la réduction 5-α de la testostérone en DHT est obligatoire pour atténuer ses effets sur la masse maigre, la taille musculaire, la force musculaire et la puissance des jambes chez les hommes. L'objectif secondaire est de déterminer si la réduction 5-α de la testostérone est nécessaire pour le maintien des effets des androgènes sur la fonction sexuelle (désir sexuel, activité sexuelle globale, tumescence pénienne nocturne (NPT), réponse au stimulus érotique visuel et rigidité pénienne) chez les hommes . Afin de tester ces hypothèses sur le rôle de la réduction de la 5-α, nous comparerons les courbes dose-réponse de la testostérone pour chaque mesure de résultat en l'absence et en présence d'un nouvel inhibiteur puissant de la 5-α réductase (dutastéride) qui inhibe à la fois le type 1 et les isoenzymes stéroïdes 5-α-réductase de type 2. Les jeunes hommes en bonne santé, âgés de 21 à 40 ans, seront traités avec un agoniste de la GnRH à action prolongée pour supprimer la production endogène de testostérone, et simultanément, assignés au hasard à l'un des 8 groupes : groupe 1, énanthate de testostérone (TE) 50 mg par semaine, plus des comprimés placebo tous les jours ; groupe 2, TE 125 mg par semaine plus placebo par jour ; groupe 3, TE 300 mg par semaine plus placebo par jour ; groupe 4, TE 600 mg TE par semaine plus placebo ; groupe 5, 50 mg par semaine, plus dutastéride 2,5 mg par jour ; groupe 6, TE 125 mg par semaine, plus dutastéride par jour ; groupe 7, TE 300 mg par semaine, plus dutastéride par jour ; groupe 8, 600 mg TE plus dutastéride par jour. L'apport énergétique et protéique, ainsi que la stimulation par l'exercice seront normalisés. Les résultats suivants seront mesurés au départ et après 20 semaines : composition corporelle par analyse DEXA, dilution d'oxyde de deutérium et de bromure de sodium ; volume musculaire de la cuisse par IRM ; performance musculaire par des mesures de la force maximale et de la puissance des jambes à 1 répétition ; fonction sexuelle selon l'indice international de la fonction érectile, l'inventaire des désirs sexuels et les journaux quotidiens de l'activité sexuelle ; et érections et rigidité péniennes pendant le recodage NPT couplé à l'EEG et en réponse à un stimulus érotique visuel ; niveaux de testostérone totale et libre, DHT, estradiol, SHBG et LH. Pour des raisons de sécurité, nous suivrons l'hémoglobine/hématocrite, les scores d'apnée du sommeil, l'AST et l'ALT, le PSA, les lipides plasmatiques, les apolipoprotéines et les particules de lipoprotéines, et les examens de la prostate. Une équipe multidisciplinaire d'enquêteurs, l'utilisation d'un modèle "Leydig Cell Clamp" préalablement validé, l'utilisation d'un puissant inhibiteur des deux sous-types d'enzyme 5-alpha réductase, l'attention portée aux variables de confusion potentielles telles que l'apport énergétique et le stimulus de l'exercice, et la puissance et la taille de l'effet devraient aider à élucider le rôle de la réduction de 5-alpha dans la médiation de l'action des androgènes. Cette étude améliorera notre compréhension du rôle biologique du système stéroïde 5-alpha-réductase et a une pertinence clinique immédiate pour déterminer si les modulateurs sélectifs des récepteurs aux androgènes qui ne subissent pas de réduction 5-alpha seraient utiles comme agents anabolisants.