Роль 5-альфа-редуктазы в опосредовании действия тестостерона (5aR)

Тестостерон, преобладающий циркулирующий андроген у мужчин, также служит прогормоном, который превращается в организме в два активных метаболита, эстрадиол 17β и 5-α ДГТ (ДГТ). Тестостерон служит активным гормоном в некоторых тканях-мишенях; однако эффекты андрогенов в других органах-мишенях требуют его преобразования в эстрадиол или ДГТ. Роль 5-альфа-восстановления тестостерона в опосредовании его эффектов на мышечную и сексуальную функцию остается неясной. Таким образом, основная цель этого проекта состоит в том, чтобы определить, является ли 5-α восстановление тестостерона до ДГТ обязательным для опосредования его эффектов на безжировую массу, размер мышц, мышечную силу и силу ног у мужчин. Вторичная цель состоит в том, чтобы определить, необходимо ли снижение уровня тестостерона 5-альфа для поддержания влияния андрогенов на сексуальную функцию (половое влечение, общую сексуальную активность, ночное припухание полового члена (НПВ), ответ на зрительный эротический стимул и ригидность полового члена) у мужчин. . Чтобы проверить эти гипотезы о роли снижения уровня 5-альфа, мы сравним кривые реакции на дозу тестостерона для каждого критерия исхода в отсутствие и в присутствии нового сильнодействующего ингибитора 5-альфа-редуктазы (дутастерида), который ингибирует как 1-й, так и 1-й тип редуктазы. изоферменты 5-α-редуктазы стероидов 2 типа. Здоровых молодых мужчин в возрасте 21-40 лет будут лечить агонистом ГнРГ длительного действия для подавления выработки эндогенного тестостерона, и одновременно они будут случайным образом распределены в одну из 8 групп: группа 1, тестостерон энантат (ТЕ) 50 мг в неделю, плюс таблетки плацебо ежедневно; группа 2, ТЕ 125 мг еженедельно плюс плацебо ежедневно; группа 3, ТЭ 300 мг еженедельно плюс плацебо ежедневно; группа 4, ТЕ 600 мг ТЕ еженедельно плюс плацебо; группа 5 — 50 мг еженедельно плюс дутастерид 2,5 мг ежедневно; группа 6, ТЭ 125 мг еженедельно плюс дутастерид ежедневно; группа 7 — ТЭ 300 мг еженедельно плюс дутастерид ежедневно; группа 8, 600 мг ТЕ плюс дутастерид ежедневно. Потребление энергии и белка, а также физические нагрузки будут стандартизированы. Следующие исходы будут измеряться на исходном уровне и через 20 недель: состав тела с помощью DEXA-сканирования, разведения оксида дейтерия и бромида натрия; объем мышц бедра по данным МРТ; мышечная производительность по измерениям максимальной силы и мощности ног за 1 повторение; сексуальная функция по Международному индексу эректильной функции, инвентаризации полового влечения и ежедневным журналам сексуальной активности; эрекции полового члена и ригидность во время сопряженной с ЭЭГ записи НПТ и в ответ на зрительный эротический стимул; уровни общего и свободного тестостерона, ДГТ, эстрадиола, ГСПГ и ЛГ. В целях безопасности мы будем следить за гемоглобином / гематокритом, показателями апноэ во сне, АСТ и АЛТ, ПСА, липидами плазмы, аполипопротеинами и частицами липопротеинов, а также обследованиями предстательной железы. Междисциплинарная группа исследователей, использование ранее проверенной модели «Клеточный зажим Лейдига», использование мощного ингибитора обоих подтипов фермента 5-альфа-редуктазы, внимание к потенциальным смешанным переменным, таким как потребление энергии и стимул физической нагрузки, а мощность и размер эффекта должны помочь выяснить роль 5-альфа-восстановления в опосредовании действия андрогенов. Это исследование улучшит наше понимание биологической роли системы 5-альфа-редуктазы стероидов и имеет непосредственное клиническое значение для установления того, будут ли селективные модуляторы андрогенных рецепторов, которые не подвергаются восстановлению 5-альфа, полезными в качестве анаболических агентов.