Étude pharmacogénétique de la dose-réponse de la warfarine : un essai prospectif (PGxWarfarin)

Objectif:

À ce jour, la plupart des études pharmacogénétiques liées à la warfarine sont des études d'association transversales ou rétrospectives. Il n'y a pas eu d'études prospectives conçues pour évaluer l'impact de l'approche guidée par le génotype par rapport à l'approche "traditionnelle" par essais et erreurs actuellement utilisée dans la pratique clinique. La présente étude est conçue pour évaluer de manière prospective l'impact d'un modèle de prédiction de dosage de warfarine pharmacogénétique combiné sur l'innocuité et l'efficacité du traitement à la warfarine dans un cadre communautaire.

Objectifs spécifiques :

1. Développer et valider un modèle de prédiction basé sur le génotype pour l'optimisation du dosage de la warfarine.
2. Comparer de manière prospective la qualité de l'anticoagulation et les résultats cliniques chez les patients recevant une dose de warfarine guidée par le génotype par rapport aux patients recevant une dose "traditionnelle".

Étudier le design:

L'étude sera réalisée au Molecular Lab de l'Institut de génétique humaine, Sheba Medical Center, en collaboration avec les établissements de santé Maccabi, Israël.

Étude I : Une étude transversale pour développer et valider un modèle de dosage de warfarine prédictif basé sur le génotype, incluant deux cents (200) patients non sélectionnés à l'état d'équilibre de l'anticoagulation de la warfarine définie par des INR thérapeutiques stables (± 10 %) obtenus par des doses stables de warfarine ( ±10 %) sur 3 mois identifié à partir de la base de données Maccabi. Le consentement éclairé sera obtenu par les médecins traitants qui documenteront également les données démographiques et cliniques, y compris l'âge, le sexe, le poids corporel, l'origine ethnique, l'indication du traitement par la warfarine, les problèmes médicaux supplémentaires et les médicaments concomitants sur les formulaires appropriés (inclus dans le CRF). Un échantillon de sang total frais de 5 cc sera prélevé sur chaque patient lors de la prochaine ponction veineuse de surveillance de l'INR et après anonymisation, sera livré au laboratoire de génétique pour l'extraction de l'ADN et le génotypage.

Les analyses génétiques comprennent une analyse multiplex d'au moins 10 polymorphismes associés à la réponse à la dose de warfarine qui sera réalisée à l'aide de la technologie Sequenom Mass Spectrograph (CYP2C9*1/*2/*3, VKORC1*1/*2/*3/*4, VKORC1 Asp36Tyr , CALU Arg4Glu et EPHX1 Tyr113His).

L'analyse des données comprend une analyse de régression multiple qui sera utilisée sur les données pour créer un modèle de prédiction précis pour la dose thérapeutique individuelle d'entretien à l'état d'équilibre de la warfarine (variable dépendante) en fonction des variables démographiques et des groupes de génotypes (variables indépendantes). La précision du modèle de prédiction sera validée par recoupement avec nos données précédentes sur les patients traités à la warfarine à l'état d'équilibre.

Étude II : Un essai contrôlé prospectif visant à comparer les résultats de l'anticoagulation en laboratoire et cliniques chez les patients recevant une dose de warfarine guidée par le génotype par rapport aux patients recevant une dose "traditionnelle", comprenant cinq cents (500) patients commençant un traitement par la warfarine pour des indications standard et confirmant le consentement éclairé sera recruté par Maccabi médecins (qui recevront une formation préalable à l'étude) lors de leur 1ère visite de suivi de l'INR au laboratoire Maccabi. Les données démographiques et cliniques seront enregistrées comme ci-dessus. Les patients seront répartis au hasard dans l'un des deux groupes de dosage : (1) groupe de dosage de warfarine guidé par le génotype (N = 250) ; (2) groupe de dosage traditionnel (N = 250). Un seul échantillon de sang total frais de 5 cc sera prélevé dans la même ponction veineuse utilisée pour la détermination de l'INR, pour l'extraction de l'ADN et le génotypage anonyme.

Les analyses génétiques comprennent une analyse immédiate des 4 marqueurs les plus significatifs de la réponse à la dose de warfarine (CYP2C9*1/*2/*3, haplotype VKORC1*2 et VKORC1 Asp36Tyr) qui sera effectuée à l'aide de la PCR en temps réel ou de la méthodologie PRONTO.

Essai contrôlé : Pour les patients du groupe de dosage du génotype Maccabi, les médecins recevront des recommandations de dosage basées sur le modèle de prédiction validé dans l'étude I, dans les 48 heures. Les recommandations posologiques basées sur le génotype seront susceptibles d'être modifiées par les médecins traitants en fonction de leur propre jugement clinique. Tous les changements de recommandation de dose seront enregistrés et analysés. Les patients affectés au groupe de dosage traditionnel seront dosés par leur médecin Maccabi conformément à la pratique clinique acceptée (en utilisant des mesures répétées de l'INR et des changements de dose de warfarine selon les besoins du jugement du médecin). À des fins de normalisation, les ajustements de dose de warfarine seront effectués selon un algorithme prédéfini. Tous les patients seront suivis jusqu'à ce qu'ils atteignent une anticoagulation stable, définie comme 3 visites programmées au programme de suivi de la clinique d'anticoagulation dans un délai d'au moins 12 semaines. Chaque visite de suivi comprendra une courte entrevue, la mesure de l'INR et le calendrier de dosage de la warfarine, y compris le moment de la prochaine visite. Lors de chaque visite, les données suivantes seront enregistrées : problèmes médicaux actifs majeurs, valeur de l'INR et prochaine dose quotidienne de warfarine, utilisation et modifications des médicaments concomitants, modifications de l'apport alimentaire ou autres explications possibles d'une anticoagulation inadéquate (excessive ou insuffisante), changements par rapport au programme doses quotidiennes de warfarine et survenue d'épisodes hémorragiques mineurs ou majeurs.

Analyse des données : L'efficacité et l'innocuité de l'anticoagulation à la warfarine seront comparées entre les deux groupes d'étude en appliquant des méthodes statistiques appropriées aux variables de résultat suivantes :

1. Nombre moyen de visites depuis le recrutement jusqu'à l'anticoagulation stable.
2. Nombre moyen de mesures de l'INR requises entre le recrutement et l'anticoagulation stable.
3. Proportion de visites avec des valeurs INR excessives (supérieures à la limite supérieure de la valeur INR thérapeutique).
4. Proportion de visites avec des valeurs INR inférieures à la limite inférieure de la valeur INR thérapeutique).
5. Nombre de changements requis dans les doses quotidiennes de warfarine au cours de la période d'étude.
6. Nombre d'épisodes hémorragiques majeurs et mineurs.

Bénéfice pour le patient :

Les patients participants bénéficieront de la livraison précoce à leur médecin traitant d'informations pertinentes sur leur propension génétique à nécessiter des doses élevées, intermédiaires ou faibles de warfarine, d'un raccourcissement possible de leur durée de titration du traitement et d'une éventuelle diminution de leur probabilité de subir des complications liées à la dose. Il n'y a aucun préjudice envisagé pour les patients recrutés.

Avantage organisationnel :

Les résultats positifs seront mis en œuvre en tant que preuve de concept, dans un projet de développement d'une technologie conviviale de diagnostic pharmacogénétique au point de service.

Durée des études : 3 ans