华法林剂量反应的药物遗传学研究：一项前瞻性试验 (PGxWarfarin)

客观的：

迄今为止，大多数与华法林相关的药物遗传学研究都是横断面或回顾性关联研究。 与目前临床实践中使用的“传统”试错法相比，还没有前瞻性研究旨在评估基因型引导的影响。 本研究旨在前瞻性评估综合药物遗传学华法林剂量预测模型对社区环境中华法林治疗的安全性和有效性的影响。

具体目标：

1. 开发和验证基于基因型的华法林剂量优化预测模型。
2. 前瞻性比较基因型指导的华法林剂量患者与“传统”剂量患者的抗凝质量和临床结果。

学习规划：

该研究将与以色列 Maccabi 医疗机构合作，在 Sheba 医学中心人类遗传学研究所的分子实验室进行。

研究 I：一项横断面研究，旨在开发和验证基于基因型的预测华法林剂量模型，包括两百 (200) 名未选择的处于稳态华法林抗凝状态的患者，其定义为通过稳定的华法林剂量实现稳定的治疗性 INR (±10%)（ ±10%) 超过 3 个月从 Maccabi 数据库中确定。 治疗医师将获得知情同意书，他们还将以适当的形式（包括在 CRF 中）记录人口统计和临床数据，包括年龄、性别、体重、种族背景、华法林治疗的适应症、其他医疗问题和合并用药。 在下一次常规 INR 监测静脉穿刺时，将从每位患者身上抽取 5cc 新鲜全血样本，并在匿名后，将被送到遗传学实验室进行 DNA 提取和基因分型。

遗传分析包括对至少 10 种与华法林剂量反应相关的多态性进行多重分析，这些多态性将使用 Sequenom 质谱技术进行（CYP2C9*1/*2/*3、VKORC1*1/*2/*3/*4、VKORC1 Asp36Tyr , CALU Arg4Glu 和 EPHX1 Tyr113His)。

数据分析包括多元回归分析，将对数据进行多元回归分析，以根据人口统计变量和基因型组（自变量）为个体治疗性华法林稳态维持剂量（因变量）创建准确的预测模型。 预测模型的准确性将与我们之前关于稳态华法林治疗患者的数据进行交叉验证。

研究 II：一项前瞻性对照试验，比较基因型指导的华法林给药患者与“传统”剂量患者的实验室和临床抗凝结果，包括五百 (500) 名开始华法林治疗标准适应症并确认知情同意的患者，将由 Maccabi 招募医生（他们将在研究前接受培训）在他们第一次 Maccabi 实验室 INR 监测访问时。 人口统计学和临床​​数据将如上记录。 患者将被随机分配到两个给药组之一：（1）基因型指导的华法林给药组（N=250）； (2)传统给药组(N=250)。在用于INR测定、DNA提取和匿名基因分型的相同静脉穿刺中抽取单个5cc新鲜全血样品。

遗传分析包括对 4 个最重要的华法林剂量反应标记（CYP2C9*1/*2/*3、VKORC1*2 单倍型和 VKORC1 Asp36Tyr）的即时分析，这些标记将使用实时 PCR 或 PRONTO 方法进行。

对照试验：对于基因型给药组的患者，Maccabi 医生将在 48 小时内收到基于研究 I 中验证的预测模型的给药建议。 基于基因型的剂量建议将由治疗医师根据他们自己的临床判断进行更改。 所有剂量建议的变化都将被记录和分析。 分配到传统给药组的患者将由他们的 Maccabi 医师根据公认的临床实践进行给药（根据医师判断的需要使用重复的 INR 测量和华法林剂量变化）。 出于标准化目的，将根据预定义的算法进行华法林剂量调整。 将对所有患者进行随访，直至他们实现稳定的抗凝，定义为至少 12 周内 3 次定期访问抗凝门诊随访计划。 每次随访将包括简短的访谈、INR 测量和华法林给药时间表，包括下一次就诊的时间安排。 每次就诊时，将记录以下数据：主要活动性医疗问题、INR 值和下一次华法林每日剂量、并发药物的使用和变化、饮食摄入量变化或抗凝不充分（过度或不足）的其他可能解释、预定时间的变化华法林每日剂量和轻微或主要出血事件的发生。

数据分析：将对以下结果变量应用适当的统计方法，比较两个研究组之间华法林抗凝的效率和安全性：

1. 从招募到稳定抗凝的平均就诊次数。
2. 从募集到稳定抗凝所需的 INR 测量平均数。
3. INR 值过高（高于治疗性 INR 值上限）的就诊比例。
4. INR 值低于治疗性 INR 值下限的就诊比例）。
5. 研究期间华法林每日剂量所需变化的次数。
6. 主要和次要出血事件的次数。

患者受益：

参与的患者将受益于尽早向他们的治疗医生提供有关他们需要高、中或低华法林剂量的遗传倾向的信息，可能会缩短他们的治疗滴定时间，并可能降低他们经历剂量相关并发症的可能性。 预计不会对招募的患者造成伤害。

组织效益：

积极的结果将作为概念证明在开发用户友好的床旁药物遗传学诊断技术的项目中实施。

学习时间：3年