Badanie farmakogenetyczne odpowiedzi na dawkę warfaryny: badanie prospektywne (PGxWarfarin)

Cel:

Do tej pory większość badań farmakogenetycznych związanych z warfaryną to przekrojowe lub retrospektywne badania asocjacyjne. Nie przeprowadzono prospektywnych badań oceniających wpływ kierowania genotypem w porównaniu z „tradycyjnym” podejściem prób i błędów stosowanym obecnie w praktyce klinicznej. Niniejsze badanie ma na celu prospektywną ocenę wpływu połączonego farmakogenetycznego modelu przewidywania dawkowania warfaryny na bezpieczeństwo i skuteczność leczenia warfaryną w środowisku lokalnym.

Cele szczegółowe:

1. Opracowanie i walidacja opartego na genotypie modelu przewidywania w celu optymalizacji dawkowania warfaryny.
2. Prospektywne porównanie jakości antykoagulacji i wyników klinicznych u pacjentów, którym podawano warfarynę w zależności od genotypu, w porównaniu z pacjentami, którym podawano „tradycyjnie”.

Projekt badania:

Badanie zostanie przeprowadzone w Laboratorium Molekularnym Instytutu Genetyki Człowieka Centrum Medycznego Sheba we współpracy z placówkami Maccabi Health Care w Izraelu.

Badanie I: Badanie przekrojowe mające na celu opracowanie i walidację opartego na genotypie modelu prognozowania dawkowania warfaryny, obejmującego dwustu (200) niewyselekcjonowanych pacjentów otrzymujących antykoagulację warfaryną w stanie stacjonarnym określonym na podstawie stabilnych terapeutycznych wartości INR (±10%) osiąganych dzięki stabilnym dawkom warfaryny ( ±10%) w ciągu 3 miesięcy zidentyfikowanych z bazy danych Maccabi. Świadomą zgodę uzyskają lekarze prowadzący, którzy dodatkowo udokumentują na odpowiednich formularzach dane demograficzne i kliniczne, w tym wiek, płeć, masę ciała, pochodzenie etniczne, wskazania do leczenia warfaryną, dodatkowe problemy zdrowotne oraz stosowane leki towarzyszące. Świeża próbka krwi pełnej o objętości 5 cm3 zostanie pobrana od każdego pacjenta podczas następnego rutynowego monitorowania INR nakłucia żyły i po anonimizacji zostanie dostarczona do laboratorium genetycznego w celu ekstrakcji DNA i genotypowania.

Analizy genetyczne obejmują analizę multipleksową co najmniej 10 polimorfizmów związanych z odpowiedzią na dawkę warfaryny, która zostanie przeprowadzona przy użyciu technologii Sequenom Mass Spectrograph (CYP2C9*1/*2/*3, VKORC1*1/*2/*3/*4, VKORC1 Asp36Tyr , CALU Arg4Glu i EPHX1 Tyr113His).

Analiza danych obejmuje analizę regresji wielokrotnej, która zostanie zastosowana na danych w celu stworzenia dokładnego modelu przewidywania dla indywidualnej dawki podtrzymującej terapeutycznej warfaryny w stanie stacjonarnym (zmienna zależna) w funkcji zmiennych demograficznych i grup genotypowych (zmienne niezależne). Dokładność modelu przewidywania zostanie zweryfikowana krzyżowo z naszymi poprzednimi danymi dotyczącymi pacjentów leczonych warfaryną w stanie stacjonarnym.

Badanie II: Prospektywne kontrolowane badanie mające na celu porównanie wyników laboratoryjnych i klinicznych antykoagulacji u pacjentów otrzymujących warfarynę pod kontrolą genotypu z pacjentami otrzymującymi „tradycyjnie” dawki, w tym pięciuset (500) pacjentów rozpoczynających leczenie warfaryną ze standardowych wskazań i potwierdzających świadomą zgodę zostanie zrekrutowanych przez firmę Maccabi lekarzy (którzy przejdą szkolenie przed badaniem) podczas ich pierwszej wizyty monitorującej INR w laboratorium Maccabi. Dane demograficzne i kliniczne będą rejestrowane jak powyżej. Pacjenci zostaną losowo przydzieleni do jednej z dwóch grup dawkowania: (1) grupa dawkowania warfaryny na podstawie genotypu (N=250); (2) grupa tradycyjnego dawkowania (N=250). Pojedyncza próbka świeżej pełnej krwi o objętości 5 cm3 zostanie pobrana z tego samego nakłucia żyły, które zostało użyte do oznaczenia INR, ekstrakcji DNA i anonimowego genotypowania.

Analizy genetyczne obejmują natychmiastową analizę 4 najbardziej znaczących markerów odpowiedzi na dawkę warfaryny (CYP2C9*1/*2/*3, haplotyp VKORC1*2 i VKORC1 Asp36Tyr), która zostanie przeprowadzona metodą Real Time PCR lub PRONTO.

Kontrolowane badanie: W przypadku pacjentów z grupy dawkowania genotypowego lekarze Maccabi otrzymają zalecenia dotyczące dawkowania oparte na modelu przewidywania zatwierdzonym w badaniu I w ciągu 48 godzin. Zalecenia dotyczące dawkowania oparte na genotypie będą podlegać zmianom przez lekarzy prowadzących na podstawie ich własnej oceny klinicznej. Wszystkie zmiany w zalecanych dawkach będą rejestrowane i analizowane. Pacjenci przydzieleni do grupy otrzymującej tradycyjne dawkowanie będą dawkowani przez swojego lekarza Maccabi zgodnie z przyjętą praktyką kliniczną (przy użyciu powtarzanych pomiarów INR i zmian dawki warfaryny zgodnie z oceną lekarza). Do celów standaryzacji dostosowanie dawki warfaryny zostanie przeprowadzone zgodnie z wcześniej zdefiniowanym algorytmem. Wszyscy pacjenci będą objęci obserwacją do czasu uzyskania stabilnej antykoagulacji, co definiuje się jako 3 zaplanowane wizyty kontrolne w poradni antykoagulacyjnej w ciągu co najmniej 12 tygodni. Każda wizyta kontrolna będzie obejmowała krótki wywiad, pomiar INR i harmonogram dawkowania warfaryny, w tym termin następnej wizyty. Podczas każdej wizyty rejestrowane będą następujące dane: główne aktywne problemy medyczne, wartość INR i następna dzienna dawka warfaryny, stosowanie i zmiany w przyjmowanych jednocześnie lekach, zmiany w diecie lub inne możliwe wyjaśnienia nieodpowiedniej (nadmiernej lub niedostatecznej) antykoagulacji, zmiany w stosunku do planowanych dobowych dawek warfaryny i występowania mniejszych lub większych epizodów krwawienia.

Analiza danych: Skuteczność i bezpieczeństwo antykoagulacji warfaryną zostaną porównane między dwiema grupami badawczymi, stosując odpowiednie metody statystyczne do następujących zmiennych wynikowych:

1. Średnia liczba wizyt od rekrutacji do stabilnej antykoagulacji.
2. Średnia liczba pomiarów INR wymaganych od rekrutacji do stabilnej antykoagulacji.
3. Odsetek wizyt z nadmiernymi wartościami INR (powyżej górnej granicy terapeutycznej wartości INR).
4. Odsetek wizyt z wartościami INR poniżej dolnej granicy terapeutycznej wartości INR).
5. Liczba wymaganych zmian dawek dobowych warfaryny w okresie badania.
6. Liczba dużych i małych epizodów krwawienia.

Korzyść dla pacjenta:

Uczestniczący pacjenci odniosą korzyści z wczesnego dostarczenia lekarzowi prowadzącemu informacji dotyczących ich genetycznej skłonności do wymagania wysokich, średnich lub niskich dawek warfaryny, możliwego skrócenia czasu dostosowywania leczenia i możliwego zmniejszenia prawdopodobieństwa wystąpienia powikłań związanych z dawką. Nie przewiduje się żadnych szkód dla rekrutowanych pacjentów.

Korzyść organizacyjna:

Pozytywne wyniki zostaną wdrożone jako dowód słuszności koncepcji w ramach projektu opracowania przyjaznej dla użytkownika technologii diagnostyki farmakogenetycznej w miejscu opieki.

Czas trwania nauki: 3 lata