A warfarin dózis-válasz farmakogenetikai vizsgálata: prospektív vizsgálat (PGxWarfarin)

Célkitűzés:

A mai napig a legtöbb warfarinnal kapcsolatos farmakogenetikai vizsgálat keresztmetszeti vagy retrospektív asszociációs vizsgálat. Nem készültek olyan prospektív tanulmányok, amelyek a genotípus-vezérelt hatást a klinikai gyakorlatban jelenleg alkalmazott "hagyományos" próba és hiba megközelítéshez képest értékelték volna. A jelen tanulmány célja, hogy prospektív módon értékelje egy kombinált farmakogenetikai warfarin adagolási előrejelzési modell hatását a warfarin kezelés biztonságosságára és hatékonyságára közösségi alapú környezetben.

Konkrét célok:

1. Genotípus alapú predikciós modell kidolgozása és validálása warfarin adagolás optimalizálására.
2. Az antikoaguláns kezelés minőségének és klinikai kimenetelének prospektív összehasonlítása genotípus-vezérelt warfarin-kezelésben részesülő betegeknél a "hagyományos" dózisú betegekkel.

Dizájnt tanulni:

A vizsgálatot a Sheba Medical Center Humán Genetikai Intézetének Molekuláris Laboratóriumában végzik az izraeli Maccabi Health Care intézményekkel együttműködve.

I. vizsgálat: Keresztmetszeti vizsgálat genotípus-alapú predikciós warfarin adagolási modell kifejlesztésére és validálására, amelybe kétszáz (200) nem szelektált beteget vontak be, akik steady-state warfarin antikoaguláns kezelést kaptak, amelyet a stabil warfarin dózisokkal elért stabil terápiás INR (±10%) határoz meg. ±10%) a Maccabi adatbázisból azonosított 3 hónap alatt. A tájékozott beleegyezést a kezelőorvosok kapják meg, akik a demográfiai és klinikai adatokat is dokumentálják, beleértve az életkort, nemet, testsúlyt, etnikai hátteret, a warfarin-kezelés indikációit, további egészségügyi problémákat és az egyidejűleg alkalmazott gyógyszereket a megfelelő formákon (amelyek a CRF-ben szerepelnek). A következő rutin INR-ellenőrző vénapunkció alkalmával minden betegtől 5 cm3-es friss teljes vérmintát vesznek, majd anonimizálás után a genetikai laboratóriumba szállítják DNS-kivonás és genotipizálás céljából.

A genetikai elemzések magukban foglalják a warfarin dózisválaszához kapcsolódó legalább 10 polimorfizmus multiplex elemzését, amelyet a Sequenom tömegspektrográf technológiával (CYP2C9*1/*2/*3, VKORC1*1/*2/*3/*4, VKORC1 Asp36Tyr) végeznek. , CALU Arg4Glu és EPHX1 Tyr113His).

Az adatelemzés magában foglalja a többszörös regressziós elemzést, amelyet az adatokon használnak fel, hogy pontos előrejelzési modellt hozzanak létre az egyéni terápiás egyensúlyi állapotú warfarin dózisra (függő változó) a demográfiai változók és a genotípus-csoportok (független változók) függvényében. Az előrejelzési modell pontosságát a warfarinnal kezelt, egyensúlyi állapotú betegekre vonatkozó korábbi adatainkkal keresztellenőrzik.

II. vizsgálat: A Maccabi toboroz egy prospektív kontrollos vizsgálatot, amely a genotípus-vezérelt warfarinkezelésben részesülő betegek laboratóriumi és klinikai véralvadásgátló eredményeit hasonlítja össze a "hagyományos" adagolású betegekkel, köztük ötszáz (500) olyan beteggel, akik szokásos indikációk alapján kezdik meg a warfarin-kezelést és megerősítik a beleegyezésüket. orvosok (akik a vizsgálat előtt képzésen vesznek részt) az első Maccabi laboratóriumi INR monitorozási látogatásuk idején. A demográfiai és klinikai adatokat a fentiek szerint rögzítjük. A betegek véletlenszerűen kerülnek besorolásra a következő két adagolási csoport egyikébe: (1) genotípus-vezérelt warfarin adagoló csoport (N=250); (2) hagyományos adagolási csoport (N=250). Egyetlen 5 cm3-es friss teljes vérmintát vesznek ugyanabban a vénapunkcióban, amelyet az INR-meghatározáshoz, a DNS-kivonáshoz és az anonimizált genotipizáláshoz használtak.

A genetikai elemzések magukban foglalják a warfarin dózisválasz 4 legjelentősebb markerének (CYP2C9*1/*2/*3, VKORC1*2 haplotípus és VKORC1 Asp36Tyr) azonnali elemzését, amelyet valós idejű PCR vagy PRONTO módszerrel végeznek el.

Kontrollált vizsgálat: A genotípus-adagoló csoportba tartozó betegek esetében a Maccabi orvosok 48 órán belül kapnak adagolási ajánlásokat az I. vizsgálatban validált előrejelzési modell alapján. A genotípus alapú adagolási ajánlásokat a kezelőorvosok saját klinikai megítélésük alapján módosíthatják. Minden dózis-javaslat változás rögzítésre és elemzésre kerül. A hagyományos adagolási csoportba rendelt betegeket a Maccabi orvosa fogja beadni az elfogadott klinikai gyakorlatnak megfelelően (ismételt INR-mérés és a warfarin dózis módosítása az orvos döntése alapján). Szabványosítási célból a warfarin dózisát egy előre meghatározott algoritmus szerint módosítják. Minden beteget nyomon követnek mindaddig, amíg el nem érik a stabil véralvadásgátló hatást, amit legalább 12 héten belül 3 tervezett látogatás az antikoagulációs klinikán. Minden nyomon követési látogatás tartalmaz egy rövid interjút, INR mérést és warfarin adagolási ütemtervet, beleértve a következő látogatás időpontját is. Minden látogatáskor a következő adatokat rögzítik: jelentősebb aktív egészségügyi problémák, INR-érték és a következő warfarin napi adag, egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek alkalmazása és változásai, étrendi változtatások vagy egyéb lehetséges magyarázatok a nem megfelelő (túlzott vagy alul) antikoaguláns kezelésre, a tervezetthez képest változás warfarin napi adagok és kisebb vagy nagyobb vérzéses epizódok előfordulása.

Adatelemzés: A warfarin antikoaguláció hatékonyságát és biztonságosságát a két vizsgálati csoport összehasonlítja, megfelelő statisztikai módszereket alkalmazva a következő kimeneti változókra:

1. A látogatások átlagos száma a toborzástól a stabil antikoagulációig.
2. A toborzástól a stabil antikoagulációig szükséges INR mérések átlagos száma.
3. A túlzott INR-értékkel (a terápiás INR-érték felső határa feletti) látogatások aránya.
4. A terápiás INR érték alsó határa alatti INR-értékkel rendelkező látogatások aránya).
5. A warfarin napi adagjaiban szükséges változtatások száma a vizsgálati időszak alatt.
6. Kisebb és nagyobb vérzéses epizódok száma.

Betegelőny:

A részt vevő betegek számára előnyös, ha korán eljuttatják kezelőorvosukhoz a nagy, közepes vagy alacsony warfarin dózisok igénylésére vonatkozó genetikai hajlamukra vonatkozó információkat, a kezelési idő esetleges lerövidülését és a dózisfüggő szövődmények előfordulásának valószínűségét. A toborzott betegeknek nem várható kára.

Szervezeti előny:

A pozitív eredményeket a koncepció bizonyítékaként valósítják meg egy felhasználóbarát, gondozási ponton alapuló farmakogenetikai diagnosztikai technológia fejlesztésére irányuló projektben.

Tanulmányi idő: 3 év