Studio farmacogenetico della dose-risposta del warfarin: uno studio prospettico (PGxWarfarin)

Obbiettivo:

Ad oggi, la maggior parte degli studi di farmacogenetica relativi al warfarin sono studi di associazione trasversali o retrospettivi. Non sono stati condotti studi prospettici progettati per valutare l'impatto dell'approccio genotipo-guidato rispetto all'approccio "tradizionale" per tentativi ed errori attualmente utilizzato nella pratica clinica. Il presente studio è progettato per valutare in modo prospettico l'impatto di un modello di previsione del dosaggio farmacogenetico combinato di warfarin sulla sicurezza e l'efficacia del trattamento con warfarin in un contesto basato sulla comunità.

Obiettivi specifici:

1. Sviluppare e convalidare un modello predittivo basato sul genotipo per l'ottimizzazione del dosaggio del warfarin.
2. Confrontare in modo prospettico la qualità dell'anticoagulazione e gli esiti clinici nei pazienti trattati con warfarin guidati dal genotipo rispetto ai pazienti trattati con "tradizionale".

Disegno dello studio:

Lo studio sarà condotto presso il Molecular Lab dell'Institute of Human Genetics, Sheba Medical Center in collaborazione con le strutture sanitarie del Maccabi, in Israele.

Studio I: uno studio trasversale per sviluppare e convalidare un modello di dosaggio del warfarin predittivo basato sul genotipo, comprendente duecento (200) pazienti non selezionati con terapia anticoagulante warfarin allo stato stazionario definita da INR terapeutici stabili (±10%) raggiunti da dosi stabili di warfarin ( ±10%) su 3 mesi individuati dal database Maccabi. Il consenso informato sarà ottenuto dai medici curanti che documenteranno anche i dati demografici e clinici inclusi età, sesso, peso corporeo, origine etnica, indicazione per il trattamento con warfarin, problemi medici aggiuntivi e farmaci concomitanti su moduli appropriati (inclusi nel CRF). Un campione di sangue intero fresco da 5 cc verrà prelevato da ciascun paziente alla successiva puntura venosa di monitoraggio dell'INR di routine e, dopo l'anonimizzazione, verrà consegnato al laboratorio di genetica per l'estrazione del DNA e la genotipizzazione.

Le analisi genetiche includono l'analisi multiplex di almeno 10 polimorfismi associati alla risposta alla dose di warfarin che saranno eseguiti utilizzando la tecnologia Sequenom Mass Spectrograph (CYP2C9*1/*2/*3, VKORC1*1/*2/*3/*4, VKORC1 Asp36Tyr , CALU Arg4Glu e EPHX1 Tyr113His).

L'analisi dei dati include l'analisi di regressione multipla che verrà impiegata sui dati per creare un modello di previsione accurato per la dose di mantenimento allo stato stazionario terapeutico individuale di warfarin (variabile dipendente) in funzione delle variabili demografiche e dei gruppi genotipici (variabili indipendenti). L'accuratezza del modello di previsione sarà convalidata in modo incrociato con i nostri dati precedenti sui pazienti trattati con warfarin allo stato stazionario.

Studio II: Uno studio prospettico controllato per confrontare gli esiti anticoagulanti di laboratorio e clinici nei pazienti trattati con warfarin guidati dal genotipo rispetto ai pazienti trattati con "tradizionalmente", inclusi cinquecento (500) pazienti che iniziano la terapia con warfarin per indicazioni standard e confermano il consenso informato sarà reclutato dal Maccabi medici (che riceveranno una sessione di formazione prima dello studio) al momento della loro prima visita di monitoraggio dell'INR al laboratorio Maccabi. I dati demografici e clinici saranno registrati come sopra. I pazienti verranno assegnati in modo casuale a uno dei due gruppi di dosaggio: (1) gruppo di dosaggio warfarin guidato dal genotipo (N = 250); (2) gruppo di dosaggio tradizionale (N=250). Un singolo campione di sangue intero fresco da 5 cc verrà prelevato nella stessa venipuntura utilizzata per la determinazione dell'INR, per l'estrazione del DNA e la genotipizzazione anonimizzata.

Le analisi genetiche includono un'analisi immediata dei 4 marcatori più significativi della risposta alla dose di warfarin (CYP2C9*1/*2/*3, aplotipo VKORC1*2 e VKORC1 Asp36Tyr) che verrà eseguita utilizzando la metodologia Real Time PCR o PRONTO.

Studio controllato: per i pazienti nel gruppo di dosaggio del genotipo, i medici del Maccabi riceveranno raccomandazioni sul dosaggio basate sul modello di previsione convalidato nello studio I, entro 48 ore. Le raccomandazioni di dosaggio basate sul genotipo saranno soggette a modifiche da parte dei medici curanti in base al proprio giudizio clinico. Tutte le modifiche alle raccomandazioni sulla dose verranno registrate e analizzate. Ai pazienti assegnati al gruppo di dosaggio tradizionale verrà somministrata la dose dal proprio medico del Maccabi secondo la pratica clinica accettata (utilizzando misurazioni ripetute dell'INR e modifiche della dose di warfarin come richiesto dal giudizio del medico). Per scopi di standardizzazione, gli aggiustamenti della dose di warfarin saranno effettuati secondo un algoritmo predefinito. Tutti i pazienti saranno seguiti fino al raggiungimento di un'anticoagulazione stabile, definita come 3 visite programmate al programma di follow-up della clinica anticoagulante entro almeno 12 settimane. Ogni visita di follow-up includerà un breve colloquio, la misurazione dell'INR e il programma di dosaggio del warfarin, compresa la tempistica della visita successiva. Ad ogni visita verranno registrati i seguenti dati: principali problemi medici attivi, valore INR e successiva dose giornaliera di warfarin, uso e modifiche dei farmaci concomitanti, modifiche dell'assunzione dietetica o altre possibili spiegazioni per anticoagulanti inadeguati (eccessivi o insufficienti), modifiche dosi giornaliere di warfarin e comparsa di episodi emorragici minori o maggiori.

Analisi dei dati: l'efficienza e la sicurezza dell'anticoagulazione con warfarin saranno confrontate tra i due gruppi di studio applicando metodi statistici appropriati alle seguenti variabili di esito:

1. Numero medio di visite dal reclutamento alla terapia anticoagulante stabile.
2. Numero medio di misurazioni dell'INR richieste dal reclutamento all'anticoagulazione stabile.
3. Proporzione di visite con valori INR eccessivi (al di sopra del limite superiore del valore INR terapeutico).
4. Proporzione di visite con valori INR inferiori al limite inferiore del valore INR terapeutico).
5. Numero di modifiche richieste nelle dosi giornaliere di warfarin durante il periodo di studio.
6. Numero di episodi emorragici maggiori e minori.

Vantaggio per il paziente:

I pazienti partecipanti trarranno vantaggio dalla consegna anticipata al proprio medico curante di informazioni rilevanti per la loro propensione genetica a richiedere dosi alte, intermedie o basse di warfarin, possibile accorciamento del tempo di titolazione del trattamento e possibile diminuzione della probabilità di sperimentare complicanze correlate alla dose. Non è previsto alcun danno per i pazienti reclutati.

Vantaggio organizzativo:

I risultati positivi saranno implementati come prova di concetto, in un progetto per lo sviluppo di una tecnologia diagnostica farmacogenetica point-of-care di facile utilizzo.

Durata dello studio: 3 anni