N-carbamylglutamate (Carbaglu) dans le traitement de l'hyperammoniémie
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
L'hyperammoniémie associée à plusieurs troubles héréditaires rares entraîne fréquemment un retard mental, des troubles du développement et la mort. L'objectif global de cette étude est d'étudier l'efficacité et l'innocuité à court terme du médicament orphelin, le N-Carbamyl-L-glutamate (Carbaglu®, en abrégé NCG), pour le traitement de l'hyperammoniémie dans les maladies héréditaires rares : la carbamyl phosphate synthétase Déficit en I (CPSI), déficit en NAGS, déficit en ornithine transcarbamylase (OTC), acidémie propionique (PA) et acidémie méthylmalonique (MMA).
Les principaux objectifs sont :
- Étudier si un traitement de 3 jours avec NCG peut améliorer ou restaurer la capacité d'uréogenèse chez les patients présentant un déficit en NAGS, CPSI ou OTC en utilisant comme marqueurs de substitution : l'incorporation de marqueurs [13C] dans l'urée et les taux plasmatiques d'ammoniac, d'urée et de glutamine. En outre, pour déterminer si le traitement avec NCG en cas de carence en OTC augmente la production d'un intermédiaire contenant de l'azote, l'acide orotique, en tant que mécanisme d'élimination de l'azote au lieu de l'urée.
- Déterminer si la capacité d'uréogenèse est déficiente chez les patients atteints d'AP et de MMA et si un traitement de 3 jours par NCG peut améliorer ou restaurer la capacité d'uréogenèse chez tous ou certains de ces patients.
- Évaluer l'innocuité d'un traitement à court terme (3 jours) avec NCG chez les patients ci-dessus en utilisant des paramètres cliniques et de laboratoire.
L'hypothèse est que la capacité d'uréogenèse mise en évidence par l'incorporation de [13C] dans l'urée est déficiente dans chacun de ces cinq troubles et que le traitement par NCG améliorera ou restaurera l'uréogenèse chez les patients qui en sont affectés. L'étude sera menée dans les General Clinical Research Centers (GCRC) du Children's National Medical Center, à Washington, D.C. et à l'Hôpital pour enfants de Philadelphie. Les patients (âgés de 1 jour à 70 ans) atteints de l'un des cinq troubles sont éligibles pour l'étude. Ils seront tous testés dans un essai à court terme utilisant des marqueurs de substitution (incorporation du marqueur [13C] de l'acétate de Na dans l'urée et taux plasmatiques d'ammoniac, d'urée et de glutamine) avant et immédiatement après 3 jours de traitement avec NCG. Les patients seront également évalués pour la sécurité à court terme du NCG en utilisant des paramètres cliniques et de laboratoire. Les résultats de cette étude fourniront des données d'efficacité importantes, qui devraient aider à mettre Carbaglu®) sur le marché américain au profit des patients atteints de l'une de ces maladies orphelines jugées sensibles à la NCG dans cet essai.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 2
- Phase 3
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
-
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District of Columbia
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Washington, District of Columbia, États-Unis, 20010
- Childrens Research Institute
-
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
- Entre 1 jour et 70 ans
- Les nouveau-nés viables, les nouveau-nés dont la viabilité est incertaine sont exclus Diagnostiqué avec l'une des cinq erreurs innées du métabolisme suivantes : déficit en NAGS, CPSI, PA, MMA ou OTC
Exigences diagnostiques :
- Déficit en NAGS - Identification d'une mutation pathogène et/ou diminution (<20 % du contrôle) de l'activité enzymatique NAGS dans le foie
- Déficit en CPSI - diminution (<20 % du contrôle) de l'activité enzymatique du CPSI dans l'insuffisance hépatique du CPSI hépatique en présence d'une activité normale ou substantielle d'OTC (Tuchman et al 1980) et/ou de confirmation moléculaire de mutations délétères (Summary et al 2003) .
Niveau élevé de suspicion clinique de déficit en NAGS ou en CPSI - Non-respect des critères de diagnostic du déficit en NAGS ou en CPSI, tels qu'énumérés ci-dessus, mais :
- Épisodes hyperammoniémiques récurrents (NH3 > 70 umol/l) avec glutamine plasmatique élevée (>/= 800 umol/l)
- Taux d'orotate urinaire dans les limites normales (<= 5 umol/mmol de créatinine urinaire)
- Absence d'acide argininosuccinique dans le sang ou les urines
- Niveau bas ou normal de citrulline (</=92umol/l) et d'arginine (</= 179 umol/l) et d'ornithine (</=159umol/l) dans les limites normales dans le sang
- Déficit en OTC - Identification d'une mutation pathogène et/ou analyse de l'arbre généalogique compatible avec une hyperammoniémie familiale se ségrégeant dans un schéma semi-dominant lié à l'X et/ou -< 20 % de l'activité OTC de contrôle dans le foie et/ou l'orotate urinaire élevé (> 20 % umol/mmol de créatinine) après le test de provocation à l'allopurinol
- PA et MMA - analyse diagnostique des acides organiques urinaires et confirmation de l'absence de réponse à la biotine et à la vitamine B12 respectivement.
Critère d'exclusion:
- Sujets gravement malades le jour de l'étude
- Femmes enceintes - la documentation d'un test de grossesse négatif dans la semaine précédant le test est requise pour les femmes de 12 ans et plus, à moins d'avoir des menstruations au cours de cette semaine ou d'autres circonstances qui empêchent la grossesse (par ex. hystérectomie, ménopause)
- Sujets présentant une hyperammoniémie causée par d'autres troubles du cycle de l'urée, une intolérance aux protéines lysinuriques, des troubles mitochondriaux, une université lactique congénitale, des défauts d'oxydation des acides gras et une maladie hépatique primaire
- Les sujets nécessitant un cathéter central à insertion périphérique (PICC) pour les prises de sang peuvent nécessiter une sédation modérée et sont exclus
- Sujets avec hémoglobine < 9 g/dl
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
|---|---|
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Expérimental: Carbaglu
Étudier si un traitement de 3 jours avec NCG peut améliorer ou restaurer la capacité de genèse de l'urée chez les patients présentant un déficit en NAGS, CPSI ou OTC ou PA ou MMA en utilisant des marqueurs de substitution : incorporation de l'étiquette [13C] dans l'urée et les taux plasmatiques d'ammoniac, d'azote uréique ( BUN) et acides aminés
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100 mg/kg/jour ou 2,2 g/M2/jour à diviser en 3-4 prises pendant 3 jours
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Délai |
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Taux d'uréogenèse déterminé par l'enrichissement en 13C de l'urée
Délai: 3 jours de cure
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3 jours de cure
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Concentration plasmatique d'ammoniac
Délai: 3 jours
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3 jours
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Niveaux plasmatiques d'acides aminés
Délai: 3 jours
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3 jours
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Acide orotique urinaire
Délai: 3 jours
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Uniquement chez les patients présentant un déficit en OTC
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3 jours
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Azote sanguin uréique (BUN)
Délai: 3 jours
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3 jours
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Tests de laboratoire de sécurité de routine (CBC, LFT, créatinine)
Délai: 3 jours
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3 jours
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Mendel Tuchman, MD, Children's National Research Institute
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Anticipé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimation)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- CNMC 3694
- 1R01HD058567-01 (Subvention/contrat des NIH des États-Unis)
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
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Description du régime IPD
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