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N-carbamilglutammato (carbaglu) nel trattamento dell'iperammoniemia

13 febbraio 2020 aggiornato da: Mendel Tuchman
Questo studio si basa sull'ipotesi che un nuovo farmaco N-carbamilglutammato (Carbaglu®) migliorerà la capacità del fegato di smaltire l'ammoniaca tossica che si accumula in diverse malattie metaboliche tra cui disturbi del ciclo dell'urea e disturbi degli acidi organici.

Panoramica dello studio

Stato

Sconosciuto

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

L'iperammoniemia associata a diverse malattie ereditarie rare causa frequentemente ritardo mentale, disabilità dello sviluppo e morte. L'obiettivo generale di questo studio è indagare l'efficacia e la sicurezza a breve termine del farmaco orfano, N-carbamil-L-glutammato (Carbaglu®, abbreviato come NCG), per il trattamento dell'iperammoniemia nelle malattie ereditarie rare: carbamil fosfato sintetasi I (CPSI), deficit di NAGS, deficit di ornitina transcarbamilasi (OTC), acidemia propionica (PA) e acidemia metilmalonica (MMA).

Gli scopi primari sono:

  1. Studiare se il trattamento di 3 giorni con NCG può migliorare o ripristinare la capacità di ureagenesi in pazienti con deficit di NAGS, CPSI o OTC utilizzando come marcatori surrogati: [13C] incorporazione dell'etichetta nell'urea e livelli plasmatici di ammoniaca, urea e glutammina. Inoltre, per determinare se il trattamento con NCG nella carenza di OTC aumenta la produzione di un intermedio contenente azoto, l'acido orotico, come meccanismo per eliminare l'azoto al posto dell'urea.
  2. Indagare se la capacità di ureagenesi è carente nei pazienti con PA e MMA e se il trattamento di 3 giorni con NCG può migliorare o ripristinare la capacità di ureagenesi in tutti o alcuni di questi pazienti.
  3. Valutare la sicurezza del trattamento a breve termine (3 giorni) con NCG nei suddetti pazienti utilizzando parametri clinici e di laboratorio.

L'ipotesi è che la capacità di ureagenesi come evidenziato dall'incorporazione di [13C] nell'urea sia carente in ciascuno di questi cinque disturbi e che il trattamento con NCG migliorerà o ripristinerà l'ureagenesi nei pazienti affetti da essi. Lo studio sarà condotto nei Centri di ricerca clinica generale (GCRC) del Children's National Medical Center, Washington, DC e del Children's Hospital di Philadelphia. I pazienti (da 1 giorno a 70 anni di età) con uno qualsiasi dei cinque disturbi sono eleggibili per lo studio. Saranno tutti testati in uno studio a breve termine utilizzando marcatori surrogati (incorporazione dell'etichetta [13C] da Na-acetato in urea e livelli plasmatici di ammoniaca, urea e glutammina) prima e immediatamente dopo 3 giorni di trattamento con NCG. I pazienti saranno inoltre valutati per la sicurezza a breve termine di NCG utilizzando parametri clinici e di laboratorio. I risultati di questo studio forniranno importanti dati sull'efficacia, che dovrebbero aiutare a portare Carbaglu®) sul mercato statunitense a beneficio dei pazienti con una qualsiasi di queste malattie orfane che in questo studio sono risultate sensibili all'NCG.

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Effettivo)

52

Fase

  • Fase 2
  • Fase 3

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Luoghi di studio

  • Stati Uniti
    • District of Columbia
      • Washington, District of Columbia, Stati Uniti, 20010
        • Childrens Research Institute

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

Da 1 giorno a 70 anni (Bambino, Adulto, Adulto più anziano)

Accetta volontari sani

No

Sessi ammissibili allo studio

Tutto

Descrizione

Criterio di inclusione:

  1. Tra 1 giorno e 70 anni di età
  2. Sono esclusi i neonati vitali, i neonati con vitalità incerta. Diagnosi di uno dei seguenti cinque errori congeniti del metabolismo: deficit di NAGS, CPSI, PA, MMA o OTC.

  3. Requisiti diagnostici:

    • Carenza di NAGS - Identificazione della mutazione patogena e/o ridotta (<20% del controllo) attività dell'enzima NAGS nel fegato
    • Carenza di CPSI - diminuzione (<20% del controllo) dell'attività dell'enzima CPSI nella carenza epatica di CPSI epatico in presenza di attività normale o sostanziale di OTC (Tuchman et al 1980) e/o conferma molecolare di mutazioni deleterie (Summary et al 2003) .

    • Alto livello di sospetto clinico di NAGS o deficit di CPSI - Mancato rispetto dei criteri diagnostici per NAGS o deficit di CPSI sopra elencati, ma:

      1. Episodi iperammoniemici ricorrenti (NH3 >70umol/l) con glutammina plasmatica elevata (>/= 800umol/l)
      2. Livelli di orotato urinario entro limiti normali (</= 5 umol/mmol di creatinina urinaria)
      3. Assenza di acido argininosuccinico nel sangue o nelle urine
      4. Livello basso o normale di citrullina (</=92umol/l) e arginina (</= 179 umol/l) e ornitina (</=159umol/l) entro limiti normali nel sangue
    • Carenza di OTC- Identificazione della mutazione patogena e/o analisi genealogica coerente con l'iperammoniemia familiare segregante in un pattern semidominante legato all'X e/o -<20% dell'attività dell'OTC di controllo nel fegato e/o -orotato urinario elevato (>20 %umol/mmol di creatinina) dopo il challenge test con allopurinolo
    • PA e MMA- analisi diagnostica degli acidi organici delle urine e conferma dell'assenza di risposta rispettivamente alla biotina e alla vitamina B12.

Criteri di esclusione:

  • Soggetti gravemente malati il ​​giorno dello studio
  • Donne in gravidanza: è richiesta la documentazione di un test di gravidanza negativo entro una settimana prima del test per le donne di età pari o superiore a 12 anni, a meno che non abbiano un ciclo mestruale durante quella settimana o altre circostanze che precludono la gravidanza (ad es. isterectomia, menopausa)
  • Soggetti con iperammoniemia causata da altri disturbi del ciclo dell'urea, intolleranza alle proteine ​​lisinuriche, disturbi mitocondriali, accademia lattica congenita, difetti di ossidazione degli acidi grassi e malattia epatica primaria
  • I soggetti che richiedono un catetere centrale inserito perifericamente (PICC) per i prelievi di sangue potrebbero dover essere moderatamente sedati e sono esclusi
  • Soggetti con emoglobina < 9 g/dl

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Trattamento
  • Assegnazione: N / A
  • Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
  • Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Sperimentale: Carbaglu
Indagare se un trattamento di 3 giorni con NCG può migliorare o ripristinare la capacità di genesi dell'urea in pazienti con deficit di NAGS, CPSI o OTC o PA o MMA utilizzando marcatori surrogati: [13C] etichetta incorporazione nell'urea e livelli plasmatici di ammoniaca, azoto ureico ( BUN) e aminoacidi
Droga: N-carbamilglutammato
100 mg/kg/giorno o 2,2 g/M2/giorno in 3-4 dosi divise per 3 giorni
Altri nomi:
  • Acido carglumico, Carbaglu

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Lasso di tempo
Tasso di ureagenesi determinato dall'arricchimento 13C dell'urea
Lasso di tempo: 3 giorni di trattamento
3 giorni di trattamento

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Concentrazione di ammoniaca plasmatica
Lasso di tempo: 3 giorni
3 giorni
Livelli plasmatici di aminoacidi
Lasso di tempo: 3 giorni
3 giorni
Acido orotico urinario
Lasso di tempo: 3 giorni
Solo in pazienti con carenza di OTC
3 giorni
Azoto ureico nel sangue (BUN)
Lasso di tempo: 3 giorni
3 giorni
Test di laboratorio di sicurezza di routine (CBC, LFT, creatinina)
Lasso di tempo: 3 giorni
3 giorni

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

Mendel Tuchman

Collaboratori

Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development (NICHD)

Investigatori

  • Investigatore principale: Mendel Tuchman, MD, Children's National Research Institute

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio

1 agosto 2008

Completamento primario (Effettivo)

25 aprile 2018

Completamento dello studio (Anticipato)

30 giugno 2020

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

12 febbraio 2009

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

12 febbraio 2009

Primo Inserito (Stima)

13 febbraio 2009

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)

17 febbraio 2020

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

13 febbraio 2020

Ultimo verificato

1 febbraio 2020

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Parole chiave

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • CNMC 3694
  • 1R01HD058567-01 (Sovvenzione/contratto NIH degli Stati Uniti)

Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)

Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?

Sì

Descrizione del piano IPD

I dati dei singoli partecipanti verranno condivisi con quel particolare partecipante

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

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