Chimiothérapie combinée dans le traitement de jeunes patients atteints de leucémie aiguë lymphoblastique récidivante ou réfractaire

OBJECTIFS:

Primaire

• Évaluer la survie sans progression (définie comme le temps écoulé entre l'entrée dans l'étude et la première occurrence de progression, de rechute, de décès en rémission clinique complète ou de deuxième tumeur maligne) des patients du Royaume-Uni atteints de leucémie aiguë lymphoblastique en rechute ou réfractaire stratifiés par groupe de risque.
• Évaluer si un niveau de maladie résiduelle minimale (MRM) de 10 ^ -4 est un critère approprié à la fin du traitement d'induction pour décider si la chimiothérapie ou la greffe de cellules souches seront les plus bénéfiques pour les patients atteints d'une maladie à risque intermédiaire.

Secondaire

• Utilisez MRD comme marqueur de substitution pour la réponse au traitement.

APERÇU : Il s'agit d'une étude multicentrique. Les patients sont stratifiés par groupe de risque (standard vs intermédiaire vs élevé) et pays participant (Royaume-Uni et Irlande vs Australie et Nouvelle-Zélande vs Pays-Bas).

Les patients atteints d'une maladie à risque standard reçoivent un traitement d'induction, un traitement de consolidation, un traitement d'intensification, un traitement d'entretien provisoire et un traitement d'entretien. Les patients atteints d'une maladie à risque intermédiaire reçoivent un traitement d'induction suivi d'une évaluation de la maladie résiduelle minimale (MRM). Ceux dont le statut MRD est < 10 ^ -4 à la semaine 5 (après le traitement d'induction) passent à un traitement de consolidation suivi d'un traitement d'intensification, d'un traitement d'entretien intermédiaire et d'un traitement d'entretien. Ceux dont le statut MRD est ≥ 10 ^ -4 à la semaine 5 (après le traitement d'induction) passent à un traitement de consolidation suivi d'un traitement d'intensification et d'une évaluation du MRD à la semaine 13 (après traitement d'intensification). Ceux dont le statut MRD est ≥ 10 ^ -3 à la semaine 13 procèdent à une cytoréduction pré-transplantation de cellules souches (FLAD) suivie d'une greffe de cellules souches allogéniques (ASCT). Ceux dont le statut MRD est < 10 ^ -3 à la semaine 13 passent directement à l'ASCT. Les patients atteints d'une maladie à haut risque reçoivent un traitement d'induction, un traitement de consolidation et un traitement d'intensification suivis d'une évaluation de la MRD à la semaine 13 (après le traitement d'intensification). Ces patients passent ensuite à un traitement supplémentaire (FLAD et/ou ASCT) basé sur les mêmes paramètres MRD à la semaine 13 que pour les patients atteints d'une maladie à risque intermédiaire.

• Traitement d'induction (semaines 1 à 4) : les patients sont randomisés dans l'un des deux bras de traitement d'induction.

  • Bras I : les patients reçoivent de l'idarubicine IV pendant 1 heure les jours 1 et 2 ; dexaméthasone orale deux fois par jour les jours 1 à 5 et 15 à 19 ; méthotrexate intrathécal (IT) les jours 1 et 8 ; sulfate de vincristine IV aux jours 3, 10, 17 et 24 ; et pégaspargase par voie intramusculaire (IM) aux jours 3 et 17 ou asparaginase IM aux jours 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23 et 25.
  • Bras II : les patients reçoivent de la mitoxantrone IV pendant 1 heure les jours 1 et 2. Les patients reçoivent également de la dexaméthasone, du méthotrexate, du sulfate de vincristine et de la pégaspargase ou de l'asparaginase comme dans le bras I.
• Traitement de consolidation (semaines 5 à 8) : les patients reçoivent de la dexaméthasone orale deux fois par jour les jours 1 à 5 ; sulfate de vincristine IV au jour 3 ; IT méthotrexate au jour 8 ; méthotrexate IV en continu pendant 36 heures à partir du jour 8 ; pégaspargase IM au jour 9 ou asparaginase IM aux jours 9, 11, 13, 15, 17 et 19 ; leucovorine calcique IV deux fois au jour 10 ; et cyclophosphamide IV pendant 30 minutes et phosphate d'étoposide IV pendant 4 heures les jours 15 à 19.
• Thérapie d'intensification (semaines 9 à 13) : les patients reçoivent de la dexaméthasone orale deux fois par jour les jours 1 à 5 ; sulfate de vincristine IV sur 3; méthotrexate IT aux jours 1 et 22 ; cytarabine IV pendant 3 heures deux fois les jours 1, 2, 8 et 9 ; asparaginase IM aux jours 2, 4, 9, 11 et 23 ; méthotrexate IV en continu pendant 36 heures à partir du jour 22 ; et leucovorine calcique IV deux fois au jour 24.
• Traitement d'entretien intermédiaire (semaines 14 à 29) : les patients reçoivent de la dexaméthasone orale deux fois par jour les jours 1 à 5 ; IT méthotrexate* aux jours 1 et 43 ; sulfate de vincristine IV au jour 3 ; méthotrexate oral à haute dose 4 fois le jour 22 ; leucovorine calcique orale deux fois le jour 24 ; mercaptopurine orale une fois par jour les jours 1 à 42 ; méthotrexate oral aux jours 8, 15, 29 et 36 ; thioguanine orale les jours 43 à 49 ; étoposide phosphate IV pendant 4 heures et cyclophosphamide IV pendant 30 minutes les jours 43 et 50 ; et cytarabine IV ou sous-cutanée (SC) les jours 44-47 et 51-54. Le traitement se répète tous les 56 jours (8 semaines) pendant 2 cycles.

Les patients subissant une irradiation crânienne le font avant de commencer le traitement d'entretien provisoire. Les patients subissant une irradiation testiculaire le font en même temps qu'un traitement d'entretien provisoire.

REMARQUE : *Les patients qui subissent une irradiation crânienne ne reçoivent pas de méthotrexate IT.

• Traitement d'entretien (semaines 30 à 117) : les patients reçoivent du méthotrexate* IT au jour 15 ; dexaméthasone orale deux fois par jour les jours 1 à 5, 29 à 33 et 57 à 61 ; sulfate de vincristine IV aux jours 1, 29 et 57 ; mercaptopurine orale une fois par jour les jours 1 à 84 ; et méthotrexate oral les jours 1, 8, 22, 29, 36, 43, 50, 57, 64, 71 et 78. Le traitement se répète tous les 84 jours (12 semaines) pendant 7 cycles. Les patients reçoivent ensuite 4 semaines supplémentaires (cycle 8) de traitement d'entretien sans méthotrexate IT.

REMARQUE : *Les patients qui subissent une irradiation crânienne ne reçoivent pas de méthotrexate IT.

• Cytoréduction avant greffe de cellules souches (FLAD) : les patients reçoivent du phosphate de fludarabine IV pendant 30 minutes et de la cytarabine pendant 4 heures les jours 1 à 5 et du citrate de daunorubicine liposomale IV pendant 2 heures le jour 1. Les patients reçoivent également du filgrastim IV ou SC à partir du jour 7 et jusqu'à ce que la numération globulaire soit rétablie.
• ASCT : les patients subissent une ASCT (y compris le conditionnement et la prophylaxie de la maladie du greffon contre l'hôte [GVHD]) conformément aux directives nationales de transplantation basées sur le type de donneur.
• Immunothérapie post-transplantation : les patients qui subissent une ASCT peuvent recevoir des doses supplémentaires de lymphocytes du donneur par perfusion jusqu'à ce qu'une réponse et/ou une GVHD se produise.