Kombinasjonskjemoterapi ved behandling av unge pasienter med residiverende eller refraktær akutt lymfatisk leukemi

MÅL:

Hoved

• Evaluer den progresjonsfrie overlevelsen (definert som tiden fra studiestart til den første forekomsten av progresjon, tilbakefall, død mens de er i fullstendig klinisk remisjon eller andre malignitet) for britiske pasienter med residiverende eller refraktær akutt lymfatisk leukemi stratifisert etter risikogruppe.
• Vurder om et minimalt restsykdomsnivå (MRD) på 10^-4 er et passende kriterium ved slutten av induksjonsterapien for å avgjøre om kjemoterapi eller stamcelletransplantasjon vil være mest fordelaktig for pasienter med middels risikosykdom.

Sekundær

• Bruk MRD som en surrogatmarkør for respons på terapi.

OVERSIKT: Dette er en multisenterstudie. Pasienter er stratifisert etter risikogruppe (standard vs middels vs høy) og deltakerland (Storbritannia og Irland vs Australia og New Zealand vs Nederland).

Pasienter med standardrisikosykdom får induksjonsterapi, konsolideringsterapi, intensiveringsterapi, midlertidig vedlikeholdsterapi og vedlikeholdsterapi. Pasienter med sykdom med middels risiko får induksjonsterapi etterfulgt av vurdering av minimal restsykdom (MRD). De hvis MRD-status er < 10^-4 ved uke 5 (etter induksjonsterapi) fortsetter til konsolideringsterapi etterfulgt av intensiveringsterapi, midlertidig vedlikeholdsterapi og vedlikeholdsterapi. De hvis MRD-status er ≥ 10^-4 ved uke 5 (etter induksjonsterapi) fortsetter til konsolideringsterapi etterfulgt av intensiveringsterapi og vurdering av MRD ved uke 13 (etter intensiveringsterapi). De hvis MRD-status er ≥ 10^-3 ved uke 13 fortsetter til pre-stamcelletransplantasjon cytoreduksjon (FLAD) etterfulgt av allogen stamcelletransplantasjon (ASCT). De med MRD-status er < 10^-3 ved uke 13, fortsetter direkte til ASCT. Pasienter med høyrisikosykdom får induksjonsterapi, konsolideringsterapi og intensiveringsterapi etterfulgt av vurdering av MRD i uke 13 (etter intensiveringsterapi). Disse pasientene fortsetter deretter til videre behandling (FLAD og/eller ASCT) basert på de samme MRD-parametrene ved uke 13 som for pasienter med middels risikosykdom.

• Induksjonsterapi (uke 1-4): Pasienter randomiseres til 1 av 2 induksjonsterapiarmer.

  • Arm I: Pasienter får idarubicin IV over 1 time på dag 1 og 2; oral deksametason to ganger daglig på dag 1-5 og 15-19; intratekal (IT) metotreksat på dag 1 og 8; vinkristinsulfat IV på dag 3, 10, 17 og 24; og pegaspargase intramuskulært (IM) på dag 3 og 17 eller asparaginase IM på dag 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23 og 25.
  • Arm II: Pasienter får mitoksantron IV over 1 time på dag 1 og 2. Pasienter får også deksametason, metotreksat, vinkristinsulfat og pegaspargase eller asparaginase som i arm I.
• Konsolideringsterapi (uke 5-8): Pasienter får oral deksametason to ganger daglig på dag 1-5; vinkristinsulfat IV på dag 3; IT metotreksat på dag 8; metotreksat IV kontinuerlig over 36 timer fra dag 8; pegaspargase IM på dag 9 eller asparaginase IM på dag 9, 11, 13, 15, 17 og 19; leucovorin kalsium IV to ganger på dag 10; og cyklofosfamid IV over 30 minutter og etoposidfosfat IV over 4 timer på dag 15-19.
• Intensiveringsterapi (uke 9-13): Pasienter får oral deksametason to ganger daglig på dag 1-5; vinkristinsulfat IV på 3; IT metotreksat på dag 1 og 22; cytarabin IV over 3 timer to ganger på dag 1, 2, 8 og 9; asparaginase IM på dag 2, 4, 9, 11 og 23; metotreksat IV kontinuerlig over 36 timer fra dag 22; og leucovorin kalsium IV to ganger på dag 24.
• Midlertidig vedlikeholdsbehandling (uke 14-29): Pasienter får oral deksametason to ganger daglig på dag 1-5; IT-metotreksat* på dag 1 og 43; vinkristinsulfat IV på dag 3; høydose oral metotreksat 4 ganger på dag 22; oral leucovorin kalsium to ganger på dag 24; oral merkaptopurin en gang daglig på dag 1-42; oral metotreksat på dag 8, 15, 29 og 36; oral tioguanin på dagene 43-49; etoposidfosfat IV over 4 timer og cyklofosfamid IV over 30 minutter på dag 43 og 50; og cytarabin IV eller subkutant (SC) på dag 44-47 og 51-54. Behandlingen gjentas hver 56. dag (8 uker) i 2 kurer.

Pasienter som gjennomgår kranial bestråling gjør det før de starter midlertidig vedlikeholdsbehandling. Pasienter som gjennomgår testikkelbestråling gjør dette samtidig med midlertidig vedlikeholdsbehandling.

MERK: *Pasienter som gjennomgår kranial bestråling får ikke IT-metotreksat.

• Vedlikeholdsbehandling (uke 30-117): Pasienter får IT-metotreksat* på dag 15; oral deksametason to ganger daglig på dag 1-5, 29-33 og 57-61; vinkristinsulfat IV på dag 1, 29 og 57; oral merkaptopurin en gang daglig på dag 1-84; og oral metotreksat på dag 1, 8, 22, 29, 36, 43, 50, 57, 64, 71 og 78. Behandlingen gjentas hver 84. dag (12 uker) i 7 kurer. Pasientene får deretter 4 ekstra uker (kurs 8) med vedlikeholdsbehandling uten IT-metotreksat.

MERK: *Pasienter som gjennomgår kranial bestråling får ikke IT-metotreksat.

• Pre-stamcelletransplantasjon cytoreduksjon (FLAD): Pasienter får fludarabin fosfat IV over 30 minutter og cytarabin over 4 timer på dag 1-5 og liposomalt daunorubicin citrat IV over 2 timer på dag 1. Pasienter får også filgrastim IV eller SC som begynner på dag 7 og fortsetter til blodtellingen er gjenopprettet.
• ASCT: Pasienter gjennomgår ASCT (inkludert kondisjonering og graft-vs-host disease [GVHD] profylakse) i henhold til nasjonale retningslinjer for transplantasjon basert på type donor.
• Immunterapi etter transplantasjon: Pasienter som gjennomgår ASCT kan få inkrementelle doser av donorlymfocytter ved infusjon inntil respons og/eller GVHD har oppstått.