Chemioterapia di combinazione nel trattamento di giovani pazienti con leucemia linfoblastica acuta recidivante o refrattaria

OBIETTIVI:

Primario

• Valutare la sopravvivenza libera da progressione (definita come il tempo dall'ingresso nello studio alla prima occorrenza di progressione, recidiva, morte durante la remissione clinica completa o secondo tumore maligno) dei pazienti del Regno Unito con leucemia linfoblastica acuta recidivante o refrattaria stratificata per gruppo di rischio.
• Valutare se un livello minimo di malattia residua (MRD) di 10^-4 è un criterio adatto alla fine della terapia di induzione su cui decidere se la chemioterapia o il trapianto di cellule staminali saranno più utili per i pazienti con malattia a rischio intermedio.

Secondario

• Utilizzare MRD come marcatore surrogato per la risposta alla terapia.

SCHEMA: Questo è uno studio multicentrico. I pazienti sono stratificati per gruppo di rischio (standard vs intermedio vs alto) e paese partecipante (Regno Unito e Irlanda vs Australia e Nuova Zelanda vs Paesi Bassi).

I pazienti con malattia a rischio standard ricevono terapia di induzione, terapia di consolidamento, terapia di intensificazione, terapia di mantenimento provvisoria e terapia di mantenimento. I pazienti con malattia a rischio intermedio ricevono la terapia di induzione seguita dalla valutazione della malattia minima residua (MRD). Coloro il cui stato MRD è < 10^-4 alla settimana 5 (dopo la terapia di induzione) procedono alla terapia di consolidamento seguita da terapia di intensificazione, terapia di mantenimento provvisoria e terapia di mantenimento. Coloro il cui stato di MRD è ≥ 10^-4 alla settimana 5 (dopo la terapia di induzione) procedono alla terapia di consolidamento seguita dalla terapia di intensificazione e alla valutazione della MRD alla settimana 13 (dopo la terapia di intensificazione). Coloro il cui stato MRD è ≥ 10^-3 alla settimana 13 procedono alla citoriduzione pre-trapianto di cellule staminali (FLAD) seguita dal trapianto di cellule staminali allogeniche (ASCT). Coloro il cui stato MRD è < 10^-3 alla settimana 13 procedono direttamente all'ASCT. I pazienti con malattia ad alto rischio ricevono terapia di induzione, terapia di consolidamento e terapia di intensificazione seguite dalla valutazione della MRD alla settimana 13 (dopo la terapia di intensificazione). Questi pazienti procedono quindi a un ulteriore trattamento (FLAD e/o ASCT) sulla base degli stessi parametri MRD alla settimana 13 dei pazienti con malattia a rischio intermedio.

• Terapia di induzione (settimane 1-4): i pazienti vengono randomizzati a 1 dei 2 bracci di terapia di induzione.

  • Braccio I: i pazienti ricevono idarubicina IV per 1 ora nei giorni 1 e 2; desametasone orale due volte al giorno nei giorni 1-5 e 15-19; metotrexato intratecale (IT) nei giorni 1 e 8; vincristina solfato IV nei giorni 3, 10, 17 e 24; e pegaspargasi per via intramuscolare (IM) nei giorni 3 e 17 o asparaginasi IM nei giorni 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23 e 25.
  • Braccio II: i pazienti ricevono mitoxantrone IV per 1 ora nei giorni 1 e 2. I pazienti ricevono anche desametasone, metotrexato, vincristina solfato e pegaspargasi o asparaginasi come nel braccio I.
• Terapia di consolidamento (settimane 5-8): i pazienti ricevono desametasone orale due volte al giorno nei giorni 1-5; vincristina solfato IV il giorno 3; IT metotrexato il giorno 8; metotrexato IV continuativamente per 36 ore a partire dal giorno 8; pegaspargasi i.m. al giorno 9 o asparaginasi i.m. ai giorni 9, 11, 13, 15, 17 e 19; leucovorin calcio EV due volte al giorno 10; e ciclofosfamide IV in 30 minuti ed etoposide fosfato IV in 4 ore nei giorni 15-19.
• Terapia di intensificazione (settimane 9-13): i pazienti ricevono desametasone per via orale due volte al giorno nei giorni 1-5; vincristina solfato IV su 3; IT metotrexato nei giorni 1 e 22; citarabina EV nell'arco di 3 ore due volte nei giorni 1, 2, 8 e 9; asparaginasi IM nei giorni 2, 4, 9, 11 e 23; metotrexato IV continuativamente per 36 ore a partire dal giorno 22; e leucovorin calcio EV due volte al giorno 24.
• Terapia di mantenimento provvisoria (settimane 14-29): i pazienti ricevono desametasone per via orale due volte al giorno nei giorni 1-5; IT metotrexato* nei giorni 1 e 43; vincristina solfato IV il giorno 3; metotrexato orale ad alte dosi 4 volte il giorno 22; leucovorin calcio orale due volte al giorno 24; mercaptopurina orale una volta al giorno nei giorni 1-42; metotrexato orale nei giorni 8, 15, 29 e 36; tioguanina orale nei giorni 43-49; etoposide fosfato EV per 4 ore e ciclofosfamide EV per 30 minuti nei giorni 43 e 50; e citarabina IV o per via sottocutanea (SC) nei giorni 44-47 e 51-54. Il trattamento si ripete ogni 56 giorni (8 settimane) per 2 cicli.

I pazienti sottoposti a irradiazione cranica lo fanno prima di iniziare la terapia di mantenimento provvisoria. I pazienti sottoposti a irradiazione testicolare lo fanno in concomitanza con la terapia di mantenimento provvisoria.

NOTA: *I pazienti sottoposti a irradiazione cranica non ricevono metotrexato IT.

• Terapia di mantenimento (settimane 30-117): i pazienti ricevono metotrexato* IT il giorno 15; desametasone orale due volte al giorno nei giorni 1-5, 29-33 e 57-61; vincristina solfato IV nei giorni 1, 29 e 57; mercaptopurina orale una volta al giorno nei giorni 1-84; e metotrexato orale nei giorni 1, 8, 22, 29, 36, 43, 50, 57, 64, 71 e 78. Il trattamento si ripete ogni 84 giorni (12 settimane) per 7 cicli. I pazienti ricevono quindi 4 settimane aggiuntive (ciclo 8) di terapia di mantenimento senza metotrexato IT.

NOTA: *I pazienti sottoposti a irradiazione cranica non ricevono metotrexato IT.

• Citoriduzione pre-trapianto di cellule staminali (FLAD): i pazienti ricevono fludarabina fosfato IV per 30 minuti e citarabina per 4 ore nei giorni 1-5 e daunorubicina citrato liposomiale IV per 2 ore il giorno 1. I pazienti ricevono anche filgrastim IV o SC a partire dal giorno 7 e continuando fino al recupero della conta ematica.
• ASCT: i pazienti vengono sottoposti ad ASCT (compreso il condizionamento e la profilassi della malattia del trapianto contro l'ospite [GVHD]) secondo le linee guida nazionali sui trapianti in base al tipo di donatore.
• Immunoterapia post-trapianto: i pazienti sottoposti ad ASCT possono ricevere dosi incrementali di linfociti del donatore per infusione fino a quando non si è verificata una risposta e/o GVHD.