Combinatiechemotherapie bij de behandeling van jonge patiënten met recidiverende of refractaire acute lymfoblastische leukemie

DOELSTELLINGEN:

Primair

• Evalueer de progressievrije overleving (gedefinieerd als de tijd vanaf het begin van het onderzoek tot het eerste optreden van progressie, terugval, overlijden in volledige klinische remissie of tweede maligniteit) van patiënten in het Verenigd Koninkrijk met recidiverende of refractaire acute lymfatische leukemie gestratificeerd naar risicogroep.
• Evalueer of een minimaal residueel ziekteniveau (MRD) van 10^-4 een geschikt criterium is aan het einde van de inductietherapie om te beslissen of chemotherapie of stamceltransplantatie het meest gunstig is voor patiënten met een ziekte met een gemiddeld risico.

Ondergeschikt

• Gebruik MRD als surrogaatmarker voor respons op therapie.

OVERZICHT: Dit is een multicenter studie. Patiënten zijn gestratificeerd naar risicogroep (standaard vs gemiddeld vs hoog) en deelnemend land (VK en Ierland vs Australië en Nieuw-Zeeland vs Nederland).

Patiënten met een ziekte met standaardrisico krijgen inductietherapie, consolidatietherapie, intensiveringstherapie, tussentijdse onderhoudstherapie en onderhoudstherapie. Patiënten met een ziekte met een gemiddeld risico krijgen inductietherapie gevolgd door beoordeling van minimale residuele ziekte (MRD). Degenen met een MRD-status <10^-4 in week 5 (na inductietherapie) gaan over op consolidatietherapie gevolgd door intensiveringstherapie, tussentijdse onderhoudstherapie en onderhoudstherapie. Degenen met een MRD-status van ≥ 10^-4 in week 5 (na inductietherapie) gaan over op consolidatietherapie gevolgd door intensiveringstherapie en beoordeling van MRD in week 13 (na intensiveringstherapie). Degenen met een MRD-status van ≥ 10^-3 in week 13 gaan over tot pre-stamceltransplantatie cytoreductie (FLAD) gevolgd door allogene stamceltransplantatie (ASCT). Degenen met een MRD-status <10^-3 in week 13 gaan direct door naar ASCT. Patiënten met een ziekte met een hoog risico krijgen inductietherapie, consolidatietherapie en intensiveringstherapie, gevolgd door beoordeling van MRD in week 13 (na intensiveringstherapie). Deze patiënten gaan dan verder met de verdere behandeling (FLAD en/of ASCT) op basis van dezelfde MRD-parameters in week 13 als voor patiënten met een ziekte met een gemiddeld risico.

• Inductietherapie (week 1-4): Patiënten worden gerandomiseerd naar 1 van de 2 inductietherapiearmen.

  • Arm I: Patiënten krijgen idarubicine IV gedurende 1 uur op dag 1 en 2; oraal dexamethason tweemaal daags op dag 1-5 en 15-19; intrathecaal (IT) methotrexaat op dag 1 en 8; vincristinesulfaat IV op dag 3, 10, 17 en 24; en pegaspargase intramusculair (IM) op dag 3 en 17 of asparaginase IM op dag 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23 en 25.
  • Arm II: Patiënten krijgen mitoxantron IV gedurende 1 uur op dag 1 en 2. Patiënten krijgen ook dexamethason, methotrexaat, vincristinesulfaat en pegaspargase of asparaginase zoals in arm I.
• Consolidatietherapie (week 5-8): Patiënten krijgen oraal dexamethason tweemaal daags op dag 1-5; vincristinesulfaat IV op dag 3; IT methotrexaat op dag 8; methotrexaat IV continu gedurende 36 uur beginnend op dag 8; pegaspargase IM op dag 9 of asparaginase IM op dag 9, 11, 13, 15, 17 en 19; leucovorine calcium IV tweemaal op dag 10; en cyclofosfamide IV gedurende 30 minuten en etoposidefosfaat IV gedurende 4 uur op dagen 15-19.
• Intensiveringstherapie (week 9-13): Patiënten krijgen oraal dexamethason tweemaal daags op dag 1-5; vincristinesulfaat IV op 3; IT methotrexaat op dag 1 en 22; cytarabine IV gedurende 3 uur tweemaal op dag 1, 2, 8 en 9; asparaginase IM op dag 2, 4, 9, 11 en 23; methotrexaat IV continu gedurende 36 uur beginnend op dag 22; en leucovorine calcium IV tweemaal op dag 24.
• Interim-onderhoudstherapie (week 14-29): Patiënten krijgen oraal dexamethason tweemaal daags op dag 1-5; IT methotrexaat* op dag 1 en 43; vincristinesulfaat IV op dag 3; hoge dosis oraal methotrexaat 4 keer op dag 22; tweemaal oraal leucovorinecalcium op dag 24; oraal mercaptopurine eenmaal daags op dag 1-42; oraal methotrexaat op dag 8, 15, 29 en 36; orale thioguanine op dag 43-49; etoposidefosfaat IV gedurende 4 uur en cyclofosfamide IV gedurende 30 minuten op dag 43 en 50; en cytarabine IV of subcutaan (SC) op dag 44-47 en 51-54. De behandeling wordt elke 56 dagen (8 weken) herhaald gedurende 2 kuren.

Patiënten die craniale bestraling ondergaan, doen dit vóór aanvang van de tussentijdse onderhoudstherapie. Patiënten die testiculaire bestraling ondergaan, doen dit gelijktijdig met tussentijdse onderhoudstherapie.

OPMERKING: *Patiënten die schedelbestraling ondergaan, krijgen geen IT-methotrexaat.

• Onderhoudstherapie (week 30-117): Patiënten krijgen IT methotrexaat* op dag 15; oraal dexamethason tweemaal daags op dag 1-5, 29-33 en 57-61; vincristinesulfaat IV op dag 1, 29 en 57; oraal mercaptopurine eenmaal daags op dag 1-84; en oraal methotrexaat op dag 1, 8, 22, 29, 36, 43, 50, 57, 64, 71 en 78. De behandeling wordt elke 84 dagen (12 weken) herhaald gedurende 7 kuren. Patiënten krijgen vervolgens 4 extra weken (kuur 8) onderhoudstherapie zonder IT-methotrexaat.

OPMERKING: *Patiënten die schedelbestraling ondergaan, krijgen geen IT-methotrexaat.

• Pre-stamceltransplantatie cytoreductie (FLAD): Patiënten krijgen fludarabinefosfaat IV gedurende 30 minuten en cytarabine gedurende 4 uur op dag 1-5 en liposomaal daunorubicinecitraat IV gedurende 2 uur op dag 1. Patiënten krijgen ook filgrastim IV of SC vanaf dag 7 en gaan door totdat het aantal bloedcellen zich herstelt.
• ASCT: Patiënten ondergaan ASCT (inclusief conditionering en graft-vs-host-ziekte [GVHD]-profylaxe) volgens nationale transplantatierichtlijnen op basis van het type donor.
• Immunotherapie na transplantatie: Patiënten die ASCT ondergaan, kunnen via infusie oplopende doses donorlymfocyten krijgen totdat er een respons en/of GVHD is opgetreden.