Pharmacocinétique de population et simulations de dosage de Monte Carlo du méropénem au cours de la phase précoce d'un sepsis sévère et d'un choc septique chez des patients gravement malades dans des unités de soins intensifs

Introduction:

Le sepsis sévère/choc septique est l'une des principales raisons d'admission d'un patient gravement malade dans les unités de soins intensifs (USI) et reste une cause majeure de mortalité élevée. De toute évidence, la fluctuation de la physiopathologie, en particulier au cours de la phase précoce, de cette affection peut entraîner une altération de la pharmacocinétique et conduire à une dose antibiotique inadéquate du traitement standard. Par conséquent, le traitement en phase précoce avec des doses antimicrobiennes appropriées qui ont atteint l'objectif pharmacodynamique pour la thérapie antimicrobienne a été le facteur crucial pour la thérapeutique.

Le méropénème, un antibiotique carbapénème, est un agent antimicrobien β-lactame avec un large spectre d'activité, couvrant les bactéries gram-négatives, y compris les agents pathogènes hautement résistants, par exemple les entérobactéries productrices de BLSE ou de b-lactamase médiées par AmpC. Cet agent, comme d'autres β-lactamines, est caractérisé par une activité antimicrobienne dépendante du temps, et le temps d'exposition pendant lequel les concentrations libres de médicament restent au-dessus de la concentration minimale inhibitrice (T>MIC) est la pharmacocinétique/pharmacodynamique (PK/PD ) indice qui correspond le mieux à l'efficacité. La majorité des études PK/PD précédentes sur les β-lactamines chez les patients gravement malades ont été principalement menées pendant la période de traitement à l'état d'équilibre au cours de laquelle la phase précoce de la septicémie sévère/du choc septique faisait encore défaut.

Objectifs:

Étudier la pharmacocinétique de population du méropénème et évaluer la probabilité d'atteinte de la cible (PTA) du méropénème dans les phases initiales des patients atteints de septicémie sévère ou de choc septique afin de pouvoir optimiser les recommandations posologiques.

Données cliniques et de laboratoire :

Âge, sexe, poids corporel, électrolite, signes vitaux, score APACHAE II, BUN, Cr, hémoculture

Préparation et administration des médicaments :

La posologie du méropénem était une perfusion d'1 h de 1 g dilué dans 100 mL de solution saline normale via une pompe à perfusion à un débit constant toutes les 8 h (q8h) pendant 16 heures.

Étudier le design:

Etude prospective non comparative de 9 patients au cours des 24 premières heures d'un sepsis sévère ou d'un choc septique. Chaque sujet a reçu une perfusion d'une heure de 1 g q8h de méropénème pendant 16 heures. Des simulations de Monte Carlo ont été tentées pour analyser la pharmacocinétique des données expérimentales.

Collecte d'échantillons:

Les études pharmacocinétiques du méropénem ont été réalisées lors de l'administration de la première et de la seconde dose de méropénem (0-16 h après le début de l'administration du méropénem). Des échantillons de sang (environ 3 ml) ont été obtenus par ponction veineuse directe aux moments suivants : peu de temps avant (temps 0) puis à 0,25, 0,5, 1, 1,25, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 8, 8,5 , 9, 9,5, 10, 12, 14 et 16 h après le début de l'administration du méropénem. Tous les échantillons de sang ont été ajoutés à un tube hépariné, ont été immédiatement stockés sur de la glace et ont été centrifugés à 2000 × g à 4◦C pendant 10 min en 5 min. Tous les échantillons de plasma ont été stockés à -80◦C jusqu'à l'analyse dans un délai d'une semaine.

Dosage du moropénème :

Les dosages de méropénème par la méthode d'Ozkan et al. (Biomed Chromatogr, 2001) sera effectuée au Département de médecine de la Faculté de médecine.

Durée de l'étude :

Les patients recevront une perfusion de 1 g toutes les 8 heures de méropénème pendant 16 heures.

Analyse pharmacocinétique et pharmacodynamique :

La concentration de méropénème dans le plasma sera simulée par la technique de Monte Carlo pour obtenir l'indice PK/PD (40 % et 80 % PTA)

Taille de l'échantillon : neuf patients atteints de sepsis sévère et de choc septique.