Activité bactéricide précoce de la rifampicine + méropénem + amoxicilline/clavulanate chez les adultes atteints de tuberculose pulmonaire

Il s'agit d'une étude de preuve de concept visant à déterminer si, chez les humains infectés par M. tuberculosis résistant ou sensible à la rifampicine sur la base des tests de sensibilité aux médicaments conventionnels, la combinaison de méropénem, ​​d'amoxicilline/acide clavulanique et de rifampicine a une activité suffisamment promettant de poursuivre le développement de médicaments dans ce sens. La rifampicine a un rôle incomplètement compris mais essentiel dans l'éradication des persistants de M. tuberculosis et par conséquent dans le raccourcissement de la durée du traitement de la tuberculose (TB) « sensible à la rifampicine ». Pour la tuberculose multi-résistante (MDR) / ultra-résistante aux médicaments (XDR), la capacité de récupérer l'activité antituberculeuse de la rifampicine par une combinaison rationnelle avec un carbapénème et un inhibiteur de la β-lactamase avec ou sans amoxicilline pourrait transformer le traitement de cette maladie.

Cette étude de preuve de concept est conçue de telle sorte qu'un résultat négatif réfute l'hypothèse selon laquelle la combinaison d'un carbapénème et d'amoxicilline/acide clavulanique avec la rifampicine aura une plus grande activité que l'un ou l'autre des composants seuls contre les souches de M. tuberculosis ayant des concentrations minimales inhibitrices (CMI) dans la gamme considérée comme résistante à la rifampicine. Un résultat positif de l'étude catalyserait d'autres recherches pour identifier les stratégies de dosage optimales pour tous les composants du régime ainsi que le développement de carbapénèmes optimisés pour le traitement de la tuberculose en ce qui concerne les cibles d'activité, la stabilité contre l'hydrolyse et la formulation orale.

L'hypothèse de l'étude ne peut pas être testée de manière satisfaisante dans des modèles animaux traditionnels de chimiothérapie antituberculeuse en raison de l'inactivation rapide des carbapénèmes (ainsi que d'autres bêta-lactamines) par les déshydropeptidases qui sont exprimées à des niveaux élevés dans les tissus de souris, de lapin et de cobaye. Cependant, tous les médicaments à l'étude sont approuvés par la Food and Drug Administration (FDA) pour diverses indications de maladies infectieuses, sont utilisés en clinique de routine et ont de bons profils d'innocuité, de sorte qu'il est justifié de poursuivre l'essai clinique proposé sur la base de données in vitro. .

Cette étude caractérisera également la relation entre l'exposition au méropénème (en association avec l'amoxicilline/acide clavulanique) et l'activité bactéricide précoce afin d'identifier les moteurs pharmacocinétiques de l'activité et les cibles pharmacocinétiques pour les effets souhaités. Cela éclairera l'identification de stratégies de dosage de méropénème plus réalisables à court terme, ainsi que la sélection de dose pour les nouveaux carbapénèmes oraux qui pourraient être disponibles pour le traitement de la tuberculose à l'avenir. La proportion de l'intervalle posologique pour laquelle les concentrations de médicament libre dépassent la CMI (T>CMI) est le paramètre pharmacocinétique (PK) / pharmacodynamique (PD) le plus étroitement corrélé à l'efficacité des carbapénèmes contre les bactéries courantes à croissance rapide telles que les entérobactéries qui causent des infections pour lequel le méropénème est actuellement approuvé. Une cible d'efficacité communément acceptée dans ces infections est de 40 % T>MIC, ce qui nécessite plusieurs doses quotidiennes pour être atteint. On ne sait pas si ce paramètre PK/PD et cette valeur cible sont optimaux pour le traitement par les carbapénèmes des infections à M. tuberculosis, qui a un temps de doublement beaucoup plus long. Dans l'essai de Diacon et al, le méropénem 2 grammes trois fois par jour plus l'amoxicilline/acide clavulanique a entraîné un T>MIC médian de 76 % [intervalle de confiance (IC) à 90 % : 66-93], tandis que le faropénème sodique 600 mg trois fois par jour plus l'amoxicilline/ le clavulanate a entraîné un T>MIC de 13 % (IC à 90 % : 0-33), ce qui indique que si T>MIC est le paramètre unique le plus fortement lié à l'efficacité dans la tuberculose, alors la cible pour l'effet bactéricide se situe entre 13 % et 76 % , et des doses plus faibles et/ou moins fréquentes (ou l'utilisation de carbapénèmes oraux avec une biodisponibilité plus faible) peuvent encore avoir une efficacité significative. Si T>MIC n'est pas le paramètre PK/PD lié à l'efficacité, une administration moins fréquente de la même dose totale est susceptible de rester tout aussi efficace.