Efficacité de l'OZ439 en tant qu'agent gamétocytocide et bloquant la transmission (OZGAM)

Critère d'intégration:

Démographie:

• Participants adultes (hommes et femmes) âgés de 18 à 55 ans inclus qui ne vivent pas seuls (du jour 0 jusqu'à au moins la fin du traitement antipaludéen) et être joignables et disponibles pendant toute la durée de l'essai ( 6 semaines maximum).
• Poids corporel, minimum 50,0 kg, indice de masse corporelle entre 18,0 et 32,0 kg/m

État de santé:

• Certifié en bonne santé par une évaluation clinique complète (antécédents médicaux détaillés et examen physique complet).
• Signes vitaux normaux après 10 minutes de repos en décubitus dorsal :
• 90mmHg < pression artérielle systolique (PAS) <140 mmHg,
• 50 mmHg < pression artérielle diastolique (PAD) <90 mmHg,
• 40 bpm < fréquence cardiaque (FC) < 100 bpm.
• Électrocardiogramme (ECG) standard normal à 12 dérivations après 5 minutes de repos en décubitus dorsal, QTcF = 450 ms en moyenne avec absence de bloc auriculo-ventriculaire du deuxième ou du troisième degré ou morphologie anormale de l'onde T.
• Paramètres de laboratoire dans la plage normale, à moins que l'investigateur ne considère qu'une anomalie n'est pas cliniquement pertinente pour les participants en bonne santé inscrits à cette investigation clinique. Plus spécifiquement pour la créatinine sérique, les enzymes transaminases hépatiques (aspartate aminotransférase, alanine aminotransférase) et la bilirubine totale (sauf si le participant a documenté le syndrome de Gilbert) ne doivent pas dépasser la norme supérieure du laboratoire et l'hémoglobine doit être égale ou supérieure à la limite inférieure de la normale gamme, - - Comme il existe un risque d'effets indésirables de l'OZ439, de Riamet et de la primaquine en début de grossesse, il est important que les participantes impliquées dans cette étude ne tombent pas enceintes ou ne mettent pas leurs partenaires féminines enceintes.

Règlements:

- Avoir donné son consentement éclairé écrit avant d'entreprendre toute procédure liée à l'étude.

Critère d'exclusion:

Antécédents médicaux et état clinique :

• Tout antécédent de paludisme ou participation à une précédente étude de provocation du paludisme
• Ne pas avoir voyagé ou vécu (> 2 semaines) dans un pays où le paludisme est endémique au cours des 12 derniers mois ou avoir prévu de voyager dans un pays où le paludisme est endémique au cours de l'étude.
• Réaction grave connue aux piqûres de moustiques autres que des démangeaisons et des rougeurs locales
• A des preuves d'un risque accru de maladie cardiovasculaire (défini comme> 10%, risque sur 5 ans) tel que déterminé par la méthode de Gaziano et al. (1). Les facteurs de risque comprennent le sexe, l'âge, la tension artérielle systolique (mm/Hg), le tabagisme, l'indice de masse corporelle (IMC, kg/m) et le statut diabétique déclaré.
• Antécédents de splénectomie.
• Présence ou antécédents d'hypersensibilité médicamenteuse ou de maladie allergique diagnostiquée et traitée par un médecin ou antécédents de réaction allergique grave, d'anaphylaxie ou de convulsions à la suite d'une vaccination ou d'une perfusion.
• Présence de maladies chroniques graves actuelles ou suspectées telles que maladie cardiaque ou auto-immune (VIH ou autres déficits immunitaires), diabète insulino-dépendant et DNID (à l'exclusion de l'intolérance au glucose si E04 est atteint), maladie neurologique évolutive, malnutrition sévère, maladie hépatique aiguë ou évolutive, maladie rénale aiguë ou évolutive, psoriasis, polyarthrite rhumatoïde, asthme, épilepsie ou trouble obsessionnel-compulsif, carcinome cutané à l'exclusion des cancers cutanés non propagés tels que le carcinome basocellulaire et épidermoïde
• Les participants ayant des antécédents de schizophrénie, de maladie bipolaire ou d'autres diagnostics psychiatriques chroniques graves (invalidants), y compris la dépression ou recevant des médicaments psychiatriques ou qui ont été hospitalisés au cours des 5 dernières années avant l'inscription pour une maladie psychiatrique, des antécédents de tentative de suicide ou de confinement pour danger pour soi ou pour les autres.
• Maux de tête et/ou migraine fréquents, nausées et/ou vomissements récurrents (plus de deux fois par mois).
• Présence d'une maladie infectieuse aiguë ou de fièvre (p. ex., température sublinguale = 38,5 °C) dans les cinq jours précédant l'inoculation des parasites du paludisme.
• Preuve d'une maladie aiguë dans les quatre semaines précédant l'essai avant le dépistage que l'investigateur juge susceptible de compromettre la sécurité du sujet.
• Maladie intercurrente importante de tout type, en particulier maladie hépatique, rénale, cardiaque, pulmonaire, neurologique, rhumatologique ou auto-immune par anamnèse, examen physique et/ou études de laboratoire, y compris analyse d'urine.
• Le participant a une maladie cliniquement significative ou toute condition ou maladie qui pourrait affecter l'absorption, la distribution ou l'excrétion du médicament, par ex. gastrectomie, diarrhée.
• Participation à toute étude de produit expérimental dans les 12 semaines précédant l'étude.
• Don de sang, tout volume, dans le mois précédant l'inclusion ou la participation à une étude de recherche impliquant un prélèvement sanguin (plus de 450 mL/unité de sang), ou un don de sang à la banque de sang de la Croix-Rouge (ou autre) au cours des 8 semaines précédant la référence dose de médicament dans l'étude.
• Participant refusant de différer les dons de sang pendant 6 mois.
• Besoin médical d'immunoglobulines intraveineuses ou de transfusions sanguines.
• Participant qui a déjà reçu une transfusion sanguine.
• Hypotension posturale symptomatique au dépistage, quelle que soit la diminution de la pression artérielle, ou hypotension posturale asymptomatique définie comme une diminution de la pression artérielle systolique = 20 mmHg en 2-3 minutes lors du passage de la position couchée à la position debout.
• Antécédents ou présence d'abus d'alcool (consommation d'alcool supérieure à 40 g par jour) ou d'accoutumance à la drogue, ou tout usage intraveineux antérieur d'une substance illicite.
• Fumer plus de 5 cigarettes ou équivalent par jour et incapable d'arrêter de fumer pendant la durée de l'étude.
• Ingestion de graines de pavot dans les 24 heures précédant le test sanguin de dépistage (les participants seront avisés par téléphone de ne pas consommer de graines de pavot pendant cette période).

Substance interférente :

• Tout médicament (y compris millepertuis) dans les 14 jours précédant l'inclusion ou dans les 5 fois la demi-vie d'élimination (la plus longue des deux) du médicament,
• Toute vaccination au cours des 28 derniers jours.
• Tous les corticostéroïdes, anti-inflammatoires, immunomodulateurs ou anticoagulants. Tout participant recevant actuellement ou ayant déjà reçu un traitement immunosuppresseur, y compris des stéroïdes systémiques, y compris l'hormone adrénocorticotrope (ACTH) ou des stéroïdes inhalés à des doses associées à la suppression de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien, comme 1 mg/kg/jour de prednisone ou son équivalent ou utilisation chronique de corticoïdes inhalés puissants (budésonide 800 µg par jour ou fluticasone 750 µg).
• Toute thérapie systémique récente ou en cours avec un antibiotique ou un médicament ayant une activité antipaludique potentielle (chloroquine, pipéraquine, benzodiazépine, flunarizine, fluoxétine, tétracycline, azithromycine, clindamycine, hydroxychloroquine, etc.).

Conditions générales:

• Tout participant qui, de l'avis de l'investigateur, est susceptible d'être non conforme pendant l'étude, ou incapable de coopérer en raison d'un problème de langage ou d'un développement mental médiocre.
• Tout participant à la période d'exclusion d'une étude précédente conformément à la réglementation applicable.
• Tout participant qui vit seul (du jour 0 jusqu'à au moins la fin du traitement antipaludéen).
• Tout participant qui ne peut pas être contacté en cas d'urgence pendant la durée de l'essai et jusqu'à 2 semaines après la visite de fin d'étude.
• Tout participant qui est l'investigateur ou tout sous-investigateur, assistant de recherche, pharmacien, coordinateur de l'étude ou autre membre de son personnel, directement impliqué dans la conduite de l'étude.
• Tout participant sans bon accès veineux périphérique.

Statut biologique :

• Résultat positif à l'un des tests suivants : antigène de surface de l'hépatite B (Ag HBs), anticorps anti-nucléocapside de l'hépatite B (Ac anti-HBc), anticorps anti-virus de l'hépatite C (anti-VHC), anticorps anti-virus de l'immunodéficience humaine 1 et 2 (Ac anti-VIH1 et anti-VIH2),
• Le participant est déficient en G6PD.
• Toute drogue répertoriée dans le tableau 2 dans le dépistage des drogues dans l'urine, à moins qu'il n'y ait une explication acceptable pour l'investigateur médical (par exemple, le participant a déclaré à l'avance qu'il a consommé une ordonnance ou un produit en vente libre contenant la drogue détectée) et/ou le participant a un dépistage de drogue dans l'urine négatif lors d'un nouveau test par le laboratoire de pathologie.
• Alcool positif - test respiratoire.

Spécifique à l'étude :

• Risque cardiaque/QT :

  • Allongement préexistant connu de l'intervalle QTc considéré comme cliniquement significatif
  • Antécédents familiaux de mort subite ou d'allongement congénital de l'intervalle QTc ou d'allongement congénital connu de l'intervalle QTc ou de toute affection clinique connue pour allonger l'intervalle QTc. Antécédents d'arythmies cardiaques symptomatiques ou de bradycardie cliniquement pertinente.
• Hypersensibilité connue à OZ439, à la pipéraquine ou à l'un de ses excipients ou aux 4-aminoquinoléines, à l'artéméther ou à d'autres dérivés de l'artémisinine, à la luméfantrine ou à d'autres arylaminoalcools.
• Refus de s'abstenir d'aliments/boissons contenant de la quinine tels que l'eau tonique, l'amertume au citron, de l'inoculation (jour 0) à la fin du traitement antipaludique.
• Tout antécédent ou présence d'intolérance au lactose.

Le jour de l'administration et pendant les intervalles de collecte de sang :

• Ingestion de tout autre médicament, dans les deux semaines précédant l'administration ou pendant la période de prélèvement sanguin qui, de l'avis de l'investigateur médical, pourrait compromettre l'étude, par exemple, par des interactions pharmacocinétiques ou métaboliques, ou des interférences analytiques. Cependant, le médecin enquêteur peut autoriser l'utilisation du paracétamol pour le traitement des maux de tête ou d'autres douleurs. Si un traitement médicamenteux autre que le paracétamol ou un médicament spécifié dans le protocole, est requis pendant les périodes d'étude, une décision de poursuivre ou d'interrompre la participation du participant sera prise par l'investigateur médical, en fonction de la nature du médicament et de l'heure à laquelle le médicament a été pris.
• Non-conformité aux exigences du protocole.
• Détection de toute drogue répertoriée dans ce protocole dans le dépistage des drogues dans l'urine à moins qu'il n'y ait une explication acceptable pour l'enquêteur médical (par exemple, le participant a déclaré à l'avance qu'il a consommé une ordonnance ou un produit en vente libre contenant la drogue détectée).
• Signes vitaux en dehors de la plage de référence et considérés comme cliniquement significatifs par l'investigateur ou son représentant.