Efficacia di OZ439 come agente gametocitocida e bloccante della trasmissione (OZGAM)

Criterio di inclusione:

Demografia:

• Partecipanti adulti (maschi e femmine) di età compresa tra i 18 e i 55 anni inclusi che non vivono soli (dal giorno 0 fino almeno alla fine del trattamento farmacologico antimalarico) ed essere contattabili e disponibili per tutta la durata della sperimentazione ( massimo 6 settimane).
• Peso corporeo, minimo 50,0 kg, indice di massa corporea compreso tra 18,0 e 32,0 kg/m

Stato di salute:

• Certificato come sano da una valutazione clinica completa (anamnesi dettagliata ed esame fisico completo).
• Segni vitali normali dopo 10 minuti di riposo in posizione supina:
• 90 mmHg < pressione arteriosa sistolica (SBP) <140 mmHg,
• 50 mmHg < pressione arteriosa diastolica (DBP) <90 mmHg,
• 40 bpm< frequenza cardiaca (FC) <100 bpm.
• Normale elettrocardiogramma standard a 12 derivazioni (ECG) dopo 5 minuti a riposo in posizione supina, QTcF=450 ms in media con assenza di blocco atrioventricolare di secondo o terzo grado o morfologia dell'onda T anomala.
• Parametri di laboratorio nell'intervallo normale, a meno che lo sperimentatore non consideri un'anomalia clinicamente irrilevante per i partecipanti sani arruolati in questa indagine clinica. Più specificamente per la creatinina sierica, gli enzimi transaminasi epatici (aspartato aminotransferasi, alanina aminotransferasi) e la bilirubina totale (a meno che il partecipante non abbia documentato la sindrome di Gilbert) non devono superare la norma di laboratorio superiore e l'emoglobina deve essere uguale o superiore al limite inferiore del normale gamma, - - Poiché esiste il rischio di effetti avversi di OZ439, Riamet e primachina all'inizio della gravidanza, è importante che tutti i partecipanti coinvolti in questo studio non rimangano incinti o mettano incinte le loro partner.

Regolamento:

- Aver dato il consenso informato scritto prima di intraprendere qualsiasi procedura correlata allo studio.

Criteri di esclusione:

Anamnesi e stato clinico:

• Qualsiasi storia di malaria o partecipazione a un precedente studio di provocazione della malaria
• Non deve aver viaggiato o vissuto (> 2 settimane) in un paese endemico per la malaria negli ultimi 12 mesi o aver pianificato un viaggio in un paese endemico per la malaria durante il corso dello studio.
• Reazione grave nota alle punture di zanzara oltre a prurito e arrossamento locali
• Ha evidenza di un aumento del rischio di malattie cardiovascolari (definito come >10%, rischio a 5 anni) come determinato dal metodo di Gaziano et al. (1). I fattori di rischio includono sesso, età, pressione arteriosa sistolica (mm/Hg), abitudine al fumo, indice di massa corporea (BMI, kg/m) e stato di diabete riportato.
• Storia di splenectomia.
• Presenza o anamnesi di ipersensibilità al farmaco o malattia allergica diagnosticata e trattata da un medico o anamnesi di grave reazione allergica, anafilassi o convulsioni a seguito di qualsiasi vaccinazione o infusione.
• Presenza di malattie croniche gravi attuali o sospette come malattie cardiache o autoimmuni (HIV o altre immunodeficienze), diabete insulino-dipendente e NIDDM (esclusa l'intolleranza al glucosio se E04 è soddisfatta), malattia neurologica progressiva, malnutrizione grave, malattia epatica acuta o progressiva, malattia renale acuta o progressiva, psoriasi, artrite reumatoide, asma, epilessia o disturbo ossessivo compulsivo, carcinoma cutaneo esclusi i tumori cutanei non trasmissibili come il carcinoma a cellule basali e a cellule squamose
• - Partecipanti con storia di schizofrenia, malattia bipolare o altra diagnosi psichiatrica cronica grave (disabilitante) inclusa depressione o che ricevono psicofarmaci o che sono stati ricoverati negli ultimi 5 anni prima dell'arruolamento per malattia psichiatrica, storia di tentativo di suicidio o reclusione per pericolo per sé o per gli altri.
• Frequenti mal di testa e/o emicrania, nausea ricorrente e/o vomito (più di due volte al mese).
• Presenza di malattia infettiva acuta o febbre (es. temperatura sublinguale = 38,5°C) entro i cinque giorni precedenti l'inoculazione con i parassiti della malaria.
• Evidenza di malattia acuta entro le quattro settimane prima del processo prima dello screening che l'investigatore ritiene possa compromettere la sicurezza del soggetto.
• - Malattie intercorrenti significative di qualsiasi tipo, in particolare malattie epatiche, renali, cardiache, polmonari, neurologiche, reumatologiche o autoimmuni in base all'anamnesi, all'esame obiettivo e/o agli esami di laboratorio, inclusa l'analisi delle urine.
• - Il partecipante ha una malattia clinicamente significativa o qualsiasi condizione o malattia che potrebbe influenzare l'assorbimento, la distribuzione o l'escrezione del farmaco, ad es. gastrectomia, diarrea.
• Partecipazione a qualsiasi studio sui prodotti sperimentali nelle 12 settimane precedenti lo studio.
• Donazione di sangue, qualsiasi volume, entro 1 mese prima dell'inclusione o della partecipazione a qualsiasi studio di ricerca che comporti prelievo di sangue (più di 450 ml/unità di sangue) o donazione di sangue alla Croce Rossa (o altra banca del sangue) durante le 8 settimane precedenti il ​​riferimento dose di farmaco nello studio.
• Partecipante non disposto a rinviare le donazioni di sangue per 6 mesi.
• Requisito medico per immunoglobuline endovenose o trasfusioni di sangue.
• Partecipante che ha mai ricevuto una trasfusione di sangue.
• Ipotensione posturale sintomatica allo screening, indipendentemente dalla diminuzione della pressione sanguigna, o ipotensione posturale asintomatica definita come una diminuzione della pressione arteriosa sistolica = 20 mmHg entro 2-3 minuti quando si passa dalla posizione supina a quella eretta.
• Storia o presenza di abuso di alcol (consumo di alcol superiore a 40 g al giorno) o dipendenza da droghe o qualsiasi precedente uso endovenoso di una sostanza illecita.
• Fumare più di 5 sigarette o equivalenti al giorno e non riuscire a smettere di fumare per tutta la durata dello studio.
• Ingestione di semi di papavero entro le 24 ore precedenti l'esame del sangue di screening (i partecipanti saranno avvisati telefonicamente di non consumare semi di papavero in questo periodo di tempo).

Sostanza interferente:

• Qualsiasi farmaco (compresa l'erba di San Giovanni) entro 14 giorni prima dell'inclusione o entro 5 volte l'emivita di eliminazione (qualunque sia più lunga) del farmaco,
• Qualsiasi vaccinazione negli ultimi 28 giorni.
• Eventuali corticosteroidi, farmaci antinfiammatori, immunomodulatori o anticoagulanti. Qualsiasi partecipante che attualmente riceve o ha ricevuto in precedenza una terapia immunosoppressiva, inclusi steroidi sistemici incluso l'ormone adrenocorticotropo (ACTH) o steroidi per via inalatoria in dosaggi associati alla soppressione dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene come 1 mg/kg/giorno di prednisone o suo equivalente o uso cronico di corticosteroidi ad alta potenza per via inalatoria (budesonide 800 µg al giorno o fluticasone 750 µg).
• Qualsiasi terapia sistemica recente o in corso con un antibiotico o farmaco con potenziale attività antimalarica (clorochina, piperachina, benzodiazepina, flunarizina, fluoxetina, tetraciclina, azitromicina, clindamicina, idrossiclorochina, ecc.).

Condizioni generali:

• Qualsiasi partecipante che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe non essere conforme durante lo studio, o incapace di collaborare a causa di un problema linguistico o di uno scarso sviluppo mentale.
• Qualsiasi partecipante al periodo di esclusione di uno studio precedente secondo le normative applicabili.
• Qualsiasi partecipante che vive da solo (dal giorno 0 fino almeno alla fine del trattamento farmacologico antimalarico).
• Qualsiasi partecipante che non può essere contattato in caso di emergenza per la durata dello studio e fino a 2 settimane dopo la visita di fine studio.
• Qualsiasi partecipante che sia lo sperimentatore o qualsiasi sub-ricercatore, assistente di ricerca, farmacista, coordinatore dello studio o altro personale dello stesso, direttamente coinvolto nella conduzione dello studio.
• Qualsiasi partecipante senza un buon accesso venoso periferico.

Stato biologico:

• Risultato positivo su uno qualsiasi dei seguenti test: antigene di superficie dell'epatite B (HBs Ag), anticorpi core anti-epatite B (anti-HBc Ab), anticorpi anti-virus dell'epatite C (anti-HCV), anticorpi anti-virus dell'immunodeficienza umana 1 e 2 (Ab anti-HIV1 e anti-HIV2),
• Il partecipante risulta essere carente di G6PD.
• Qualsiasi droga elencata nella Tabella 2 nella schermata della droga nelle urine a meno che non ci sia una spiegazione accettabile per l'investigatore medico (ad esempio, il partecipante ha dichiarato in anticipo di aver consumato una prescrizione o un prodotto da banco che conteneva la droga rilevata) e/o il Partecipante ha uno screening antidroga sulle urine negativo al nuovo test da parte del laboratorio di patologia.
• Alcol positivo - test del respiro.

Specifico per lo studio:

• Rischio cardiaco/QT:

  • Prolungamento preesistente noto dell'intervallo QTc considerato clinicamente significativo
  • Storia familiare di morte improvvisa o di prolungamento congenito dell'intervallo QTc o prolungamento congenito noto dell'intervallo QTc o qualsiasi condizione clinica nota per prolungare l'intervallo QTc. Storia di aritmie cardiache sintomatiche o con bradicardia clinicamente rilevante.
• Ipersensibilità nota a OZ439, piperachina o uno qualsiasi dei suoi eccipienti o 4-aminochinoline, artemetere o altri derivati ​​dell'artemisinina, lumefantrina o altri arilamminoalcoli.
• Riluttanza ad astenersi da cibi/bevande contenenti chinino come acqua tonica, lemon bitter, dall'inoculazione (Giorno 0) fino alla fine del trattamento della malaria.
• Qualsiasi storia o presenza di intolleranza al lattosio.

Il giorno della somministrazione e durante gli intervalli di raccolta del sangue:

• Ingestione di qualsiasi altro farmaco, nelle due settimane precedenti la somministrazione o durante il periodo di prelievo del sangue che, a parere del medico sperimentatore, potrebbe compromettere lo studio, ad esempio, attraverso interazioni farmacocinetiche o metaboliche o interferenze analitiche. Tuttavia, l'investigatore medico può consentire l'uso del paracetamolo per il trattamento del mal di testa o di altri dolori. Se durante i periodi di studio è necessaria una terapia farmacologica diversa dal paracetamolo o dal farmaco specificato nel protocollo, lo sperimentatore medico prenderà la decisione di continuare o interrompere la partecipazione del partecipante, in base alla natura del farmaco e al momento in cui il farmaco è stato preso.
• Mancato rispetto dei requisiti del protocollo.
• Rilevamento di qualsiasi farmaco elencato in questo protocollo nella schermata del farmaco nelle urine a meno che non vi sia una spiegazione accettabile per l'investigatore medico (ad esempio, il partecipante ha dichiarato in anticipo di aver consumato una prescrizione o un prodotto da banco che conteneva il farmaco rilevato).
• Segni vitali al di fuori dell'intervallo di riferimento e considerati clinicamente significativi dallo sperimentatore o dal suo rappresentante.