Eficácia do OZ439 como Gametocitocida e Agente Bloqueador de Transmissão (OZGAM)

Critério de inclusão:

Demografia:

• Participantes adultos (masculinos e femininos) entre 18 e 55 anos de idade, inclusive que não vivam sozinhos (desde o dia 0 até pelo menos o final do tratamento medicamentoso antimalárico) e estejam contactáveis ​​e disponíveis durante o ensaio ( máximo de 6 semanas).
• Peso corporal, mínimo 50,0 kg, índice de massa corporal entre 18,0 e 32,0 kg/m

Estado de saúde:

• Certificado como saudável por uma avaliação clínica abrangente (histórico médico detalhado e exame físico completo).
• Sinais vitais normais após 10 minutos de repouso em decúbito dorsal:
• 90mmHg < pressão arterial sistólica (PAS) <140 mmHg,
• 50 mmHg < pressão arterial diastólica (PAD) <90 mmHg,
• 40 bpm <frequência cardíaca (FC) <100 bpm.
• Eletrocardiograma (ECG) padrão normal de 12 derivações após 5 minutos em repouso em posição supina, QTcF=450 ms em média com ausência de bloqueio atrioventricular de segundo ou terceiro grau ou morfologia anormal da onda T.
• Parâmetros laboratoriais dentro da faixa normal, a menos que o Investigador considere uma anormalidade clinicamente irrelevante para participantes saudáveis ​​inscritos nesta investigação clínica. Mais especificamente para a creatinina sérica, as enzimas transaminases hepáticas (aspartato aminotransferase, alanina aminotransferase) e bilirrubina total (a menos que o participante tenha documentado a síndrome de Gilbert) não devem exceder a norma laboratorial superior e a hemoglobina deve ser igual ou superior ao limite inferior do normal intervalo, - - Como existe o risco de efeitos adversos de OZ439, Riamet e primaquina no início da gravidez, é importante que todas as participantes envolvidas neste estudo não engravidem ou engravidem suas parceiras.

Regulamentos:

- Ter dado consentimento informado por escrito antes de realizar qualquer procedimento relacionado ao estudo.

Critério de exclusão:

História médica e estado clínico:

• Qualquer história de malária ou participação em um estudo de desafio de malária anterior
• Não deve ter viajado ou vivido (> 2 semanas) em um país endêmico de malária durante os últimos 12 meses ou planejado viajar para um país endêmico de malária durante o curso do estudo.
• Reação grave conhecida a picadas de mosquito além de coceira e vermelhidão locais
• Tem evidência de aumento do risco de doença cardiovascular (definido como >10%, risco de 5 anos) conforme determinado pelo método de Gaziano et al. (1). Os fatores de risco incluem sexo, idade, pressão arterial sistólica (mm/Hg), tabagismo, índice de massa corporal (IMC, kg/m) e diabetes relatado.
• Histórico de esplenectomia.
• Presença ou histórico de hipersensibilidade a medicamentos ou doença alérgica diagnosticada e tratada por um médico ou histórico de reação alérgica grave, anafilaxia ou convulsões após qualquer vacinação ou infusão.
• Presença de doenças crônicas graves atuais ou suspeitas, como doença cardíaca ou autoimune (HIV ou outras imunodeficiências), diabetes dependente de insulina e DMNID (excluindo intolerância à glicose se E04 for atendido), doença neurológica progressiva, desnutrição grave, doença hepática aguda ou progressiva, doença renal aguda ou progressiva, psoríase, artrite reumatóide, asma, epilepsia ou transtorno obsessivo-compulsivo, carcinoma de pele, excluindo cânceres de pele não dissemináveis, como carcinoma basocelular e espinocelular
• Participantes com histórico de esquizofrenia, doença bipolar ou outro diagnóstico psiquiátrico crônico grave (incapaz), incluindo depressão ou uso de drogas psiquiátricas ou que tenham sido hospitalizados nos últimos 5 anos antes da inscrição por doença psiquiátrica, histórico de tentativa de suicídio ou confinamento para perigo para si ou para os outros.
• Dores de cabeça frequentes e/ou enxaqueca, náuseas e/ou vómitos recorrentes (mais de duas vezes por mês).
• Presença de doença infecciosa aguda ou febre (por exemplo, temperatura sublingual = 38,5°C) nos cinco dias anteriores à inoculação com parasitas da malária.
• Evidência de doença aguda dentro das quatro semanas antes do julgamento antes da triagem que o Investigador considere que pode comprometer a segurança do sujeito.
• Doença intercorrente significativa de qualquer tipo, em particular doença hepática, renal, cardíaca, pulmonar, neurológica, reumatológica ou autoimune por história, exame físico e/ou estudos laboratoriais, incluindo exame de urina.
• O participante tem uma doença clinicamente significativa ou qualquer condição ou doença que possa afetar a absorção, distribuição ou excreção de drogas, por exemplo, gastrectomia, diarreia.
• Participação em qualquer estudo de produto experimental nas 12 semanas anteriores ao estudo.
• Doação de sangue, qualquer volume, dentro de 1 mês antes da inclusão ou participação em qualquer estudo de pesquisa envolvendo coleta de sangue (mais de 450 mL/unidade de sangue) ou doação de sangue para banco de sangue da Cruz Vermelha (ou outro) durante as 8 semanas anteriores à referência dose do medicamento no estudo.
• Participante relutante em adiar doações de sangue por 6 meses.
• Requisito médico para imunoglobulina intravenosa ou transfusões de sangue.
• Participante que já recebeu uma transfusão de sangue.
• Hipotensão postural sintomática na triagem, independentemente da diminuição da pressão arterial, ou hipotensão postural assintomática definida como uma diminuição da pressão arterial sistólica = 20 mmHg em 2-3 minutos ao mudar da posição supina para a de pé.
• História ou presença de abuso de álcool (consumo de álcool superior a 40 g por dia) ou habituação a drogas, ou qualquer uso intravenoso anterior de uma substância ilícita.
• Fumar mais de 5 cigarros ou equivalente por dia e incapaz de parar de fumar durante o estudo.
• Ingestão de quaisquer sementes de papoula nas 24 horas anteriores ao exame de sangue de triagem (os participantes serão avisados ​​por telefone para não consumir sementes de papoula neste período).

Substância interferente:

• Qualquer medicamento (incluindo Erva de São João) dentro de 14 dias antes da inclusão ou dentro de 5 vezes a meia-vida de eliminação (o que for maior) do medicamento,
• Qualquer vacinação nos últimos 28 dias.
• Quaisquer corticosteróides, anti-inflamatórios, imunomoduladores ou anticoagulantes. Qualquer participante atualmente recebendo ou tendo recebido anteriormente terapia imunossupressora, incluindo esteróides sistêmicos, incluindo hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) ou esteróides inalatórios em dosagens associadas à supressão do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal, como 1 mg/kg/dia de prednisona ou seu equivalente ou uso crônico de corticosteroides inalatórios de alta potência (budesonida 800 µg ao dia ou fluticasona 750 µg).
• Qualquer terapia sistêmica recente ou atual com um antibiótico ou medicamento com potencial atividade antimalárica (cloroquina, piperaquina, benzodiazepina, flunarizina, fluoxetina, tetraciclina, azitromicina, clindamicina, hidroxicloroquina, etc.).

Condições Gerais:

• Qualquer participante que, no julgamento do Investigador, provavelmente não esteja em conformidade durante o estudo ou seja incapaz de cooperar devido a um problema de linguagem ou desenvolvimento mental deficiente.
• Qualquer participante no período de exclusão de um estudo anterior de acordo com os regulamentos aplicáveis.
• Qualquer participante que more sozinho (desde o dia 0 até pelo menos o final do tratamento antimalárico).
• Qualquer participante que não possa ser contatado em caso de emergência durante o estudo e até 2 semanas após a visita final do estudo.
• Qualquer participante que seja o Investigador ou qualquer subinvestigador, assistente de pesquisa, farmacêutico, coordenador do estudo ou outro funcionário diretamente envolvido na condução do estudo.
• Qualquer participante sem um bom acesso venoso periférico.

Estado biológico:

• Resultado positivo em qualquer um dos seguintes testes: antígeno de superfície da hepatite B (HBs Ag), anticorpos anti-core da hepatite B (anti-HBc Ab), anticorpos anti-vírus da hepatite C (anti-HCV), anticorpos anti-vírus da imunodeficiência humana 1 e 2 (anti-HIV1 e anti-HIV2 Ab),
• O participante é considerado deficiente em G6PD.
• Qualquer droga listada na Tabela 2 na triagem de drogas na urina, a menos que haja uma explicação aceitável para o investigador médico (por exemplo, o participante declarou antecipadamente que consumiu uma receita ou produto OTC que continha a droga detectada) e/ou o participante tenha uma triagem de drogas de urina negativa em reteste pelo laboratório de patologia.
• Álcool positivo - teste respiratório.

Específico para o estudo:

• Risco cardíaco/QT:

  • Prolongamento pré-existente conhecido do intervalo QTc considerado clinicamente significativo
  • História familiar de morte súbita ou prolongamento congênito do intervalo QTc ou prolongamento congênito conhecido do intervalo QTc ou qualquer condição clínica conhecida por prolongar o intervalo QTc. História de arritmias cardíacas sintomáticas ou com bradicardia clinicamente relevante.
• Hipersensibilidade conhecida a OZ439, piperaquina ou qualquer um de seus excipientes ou 4-aminoquinolinas, arteméter ou outros derivados de artemisinina, lumefantrina ou outros arilaminoálcoois.
• Falta de vontade de se abster de alimentos/bebidas contendo quinino, como água tônica, limão amargo, desde a inoculação (dia 0) até o final do tratamento da malária.
• Qualquer história ou presença de intolerância à lactose.

No dia da administração e durante os intervalos de coleta de sangue:

• Ingestão de qualquer outra droga, nas duas semanas anteriores à dosagem ou durante o período de coleta de sangue que, na opinião do Investigador Médico, possa comprometer o estudo, por exemplo, por interações farmacocinéticas ou metabólicas, ou interferência analítica. No entanto, o investigador médico pode permitir o uso de paracetamol para o tratamento de dor de cabeça ou outra dor. Se a terapia medicamentosa diferente de paracetamol ou medicamento especificado no protocolo for necessária durante os períodos do estudo, a decisão de continuar ou descontinuar a participação do participante será tomada pelo investigador médico, com base na natureza do medicamento e no tempo em que o medicamento foi levado.
• Não conformidade com os requisitos do protocolo.
• Detecção de qualquer droga listada neste protocolo na triagem de drogas na urina, a menos que haja uma explicação aceitável para o investigador médico (por exemplo, o participante declarou antecipadamente que consumiu uma receita ou produto OTC que continha a droga detectada).
• Sinais vitais fora do intervalo de referência e considerados clinicamente significativos pelo Investigador ou seu representante.