Toxines urémiques chez les patients pédiatriques atteints d'insuffisance rénale chronique : analyse cinétique (UToPaed_2)

Il s'agit d'une étude observationnelle multicentrique portant sur 20 enfants (≤ 18 ans) atteints d'insuffisance rénale chronique (IRC) stade 5D traités par hémodialyse.

La distribution et le transport des toxines urémiques à l'intérieur du corps sont issus d'une étude transversale. Au cours d'une séance d'hémodialyse en milieu de semaine, le sang est prélevé de la ligne d'entrée du dialyseur à différents moments (par exemple à 0, 15, 30, 60, 120, 240 min) au cours de la séance pour obtenir l'évolution des concentrations intradialytiques nécessaires à l'analyse cinétique . Pour calculer la clairance du dialyseur, le sang est prélevé simultanément à l'entrée et à la sortie du dialyseur dans la première partie de la séance (par exemple à 30 min). L'élimination totale du soluté est mesurée par la collecte partielle du dialysat pendant toute la durée de la dialyse, à l'aide d'un système d'échantillonnage validé. Pour chaque toxine urémique étudiée, un modèle cinétique est calibré simulant la distribution et le transport de masse à l'intérieur du corps du patient. L'organisme est caractérisé par un volume total de distribution V (par toxine), constitué d'un ou plusieurs compartiments distincts. Dans par ex. un modèle à 2 compartiments, on peut distinguer un compartiment plasmatique ou périphérique, qui est directement dégagé par hémodialyse (i.e. clairance du dialyseur) ou par les clairances rénales ou extrarénales, et le(s) compartiment(s) extraplasmique(s). Chaque compartiment est supposé caractérisé par une concentration homogène en toxine urémique avec des entrées et des sorties variables. Le transport de soluté entre deux compartiments est considéré comme étant entraîné par des gradients de concentration (diffusion) et/ou des gradients de pression (convection) et se caractérise par une clairance intercompartimentale.

En supposant que l'élimination et la génération sont en équilibre chez les patients HD stables, le taux de génération de soluté dans la période interdialytique est supposé égal à l'élimination totale du soluté pendant la séance de dialyse. Le taux d'ultrafiltration spécifique au patient est pris en compte pour modifier le volume de distribution total au fil du temps.

La variation dans le temps de la concentration du compartiment est, pour une toxine particulière, déterminée en résolvant l'équation du bilan massique pour chaque compartiment. Le modèle cinétique résout itérativement ces équations pendant toute la durée de la séance de dialyse. Ici, le volume plasmatique, le volume de distribution total, ainsi que la clairance intercompartimentale sont calculés en ajustant la solution aux concentrations plasmatiques mesurées du patient. De telles analyses cinétiques aboutissent à la connaissance de tous les paramètres cinétiques pour chaque toxine étudiée.

Ces modèles cinétiques calibrés pour la pédiatrie sont en outre utilisés pour simuler différentes stratégies de dialyse et, avec elle, rechercher la plus optimale, avec l'expérience que les chercheurs ont des études cinétiques chez l'adulte. Ici, les évolutions de concentration par soluté, inter- et intradialytique sont calculées selon les équations de bilan de masse par compartiment en utilisant les paramètres cinétiques dérivés. Dans la période interdialytique, la clairance du dialyseur est maintenue à zéro, tandis que la génération de soluté est maintenue constante, et le gain de volume interdialytique est fixé égal au taux d'ultrafiltration appliqué intradialytique. En partant des concentrations intra- et interdialytiques à l'état d'équilibre avec un programme de dialyse de 3 x 4 heures, les concentrations intra- et interdialytiques sont calculées après modification mathématique de plusieurs caractéristiques clés du régime de dialyse. Ceci est fait pour les données individuelles des patients pédiatriques ainsi que pour le patient pédiatrique moyen dans sa catégorie d'âge avec des données émanant de notre analyse cinétique primaire. Les stratégies possibles sont : dialyse plus longue et/ou plus fréquente avec ou sans adaptation des débits de sang et/ou de dialysat, augmentation de la convection, hémodiafiltration (pré, post ou dilution mixte), ou une combinaison tenant compte de différents paramètres. Pour chaque stratégie, des sessions consécutives sont simulées jusqu'à ce qu'un nouvel état d'équilibre des concentrations de soluté de prédialyse soit atteint (écart entre 2 sessions consécutives <1%), parallèlement à l'effet réel in vivo de la modification de la stratégie de dialyse.

Les différentes stratégies sont évaluées mathématiquement en comparant l'élimination totale calculée du soluté au cours de la première semaine avec la nouvelle stratégie, et le temps d'état d'équilibre moyenné ainsi que les concentrations de prédialyse dans le volume plasmatique.

Les paramètres de modélisation cinétique calibrés et les résultats des différentes stratégies de dialyse sont comparés pour les différentes toxines urémiques étudiées. Compte tenu des corrélations avec les comorbidités (UToPaed-partie 1), un (ou plusieurs) marqueur(s) de toxine urémique sont choisis.

Les modèles cinétiques sont en outre validés en quantifiant les concentrations de marqueurs de toxine urémique et les comorbidités chez les patients individuels après le passage à différentes stratégies ainsi qu'à la stratégie de dialyse optimale individualisée basée sur le modèle (UToPaed- partie 3).