Urämische Toxine bei pädiatrischen Patienten mit chronischer Nierenerkrankung: Kinetische Analyse (UToPaed_2)

Dies ist eine multizentrische Beobachtungsstudie mit 20 Kindern (≤ 18 Jahre) mit chronischer Nierenerkrankung (CKD) im Stadium 5D, die mit Hämodialyse behandelt wurden.

Verteilung und Transport urämischer Toxine im Körper werden aus einer Querschnittsstudie abgeleitet. Während einer Hämodialysesitzung unter der Woche wird zu verschiedenen Zeitpunkten (z. B. um 0, 15, 30, 60, 120, 240 min) während der Sitzung Blut aus der Dialysatoreinlassleitung entnommen, um die Entwicklung der intradialytischen Konzentrationen zu erhalten, wie sie für die kinetische Analyse benötigt wird . Zur Berechnung der Dialysator-Clearance wird im ersten Teil der Sitzung (z. B. nach 30 Minuten) gleichzeitig am Ein- und Ausgang des Dialysators Blut entnommen. Die Gesamtentfernung gelöster Stoffe wird durch partielle Dialysatsammlung während der gesamten Dialysedauer unter Verwendung eines validierten Probenahmesystems gemessen. Für jedes untersuchte urämische Toxin wird ein kinetisches Modell kalibriert, das die Verteilung und den Massentransport im Körper des Patienten simuliert. Der Körper ist durch ein Gesamtverteilungsvolumen V (pro Toxin) gekennzeichnet, das aus einem oder mehreren unterschiedlichen Kompartimenten besteht. In z.B. Bei einem 2-Kompartiment-Modell kann man ein plasmatisches oder peripheres Kompartiment unterscheiden, das direkt durch Hämodialyse gereinigt wird (d.h. Dialysator-Clearance) oder durch renale oder extrarenale Clearance und extraplasmatische Kompartimente. Es wird angenommen, dass jedes Kompartiment durch eine homogene urämische Toxinkonzentration mit variablen Ein- und Ausgängen gekennzeichnet ist. Es wird davon ausgegangen, dass der Transport von gelösten Stoffen zwischen zwei Kompartimenten durch Konzentrationsgradienten (Diffusion) und/oder Druckgradienten (Konvektion) angetrieben wird und durch einen Zwischenraum zwischen den Kompartimenten gekennzeichnet ist.

Unter der Annahme, dass Entfernung und Erzeugung bei stabilen Huntington-Patienten im Gleichgewicht sind, wird angenommen, dass die Erzeugungsrate von gelösten Stoffen in der interdialytischen Periode gleich der gesamten Entfernung von gelösten Stoffen während der Dialysesitzung ist. Die patientenspezifische Ultrafiltrationsrate wird berücksichtigt, um das Gesamtverteilungsvolumen über die Zeit zu ändern.

Die Zeitvariation der Kompartimentkonzentration wird für ein bestimmtes Toxin bestimmt, indem die Massenbilanzgleichung für jedes Kompartiment gelöst wird. Das kinetische Modell löst diese Gleichungen iterativ für die gesamte Zeit der Dialysesitzung. Dabei werden das Plasmavolumen, das Gesamtverteilungsvolumen sowie die Interkompartiment-Clearance berechnet, indem die Lösung an die gemessenen Plasmakonzentrationen des Patienten angepasst wird. Solche kinetischen Analysen resultieren in der Kenntnis aller kinetischen Parameter für jedes untersuchte Toxin.

Diese kalibrierten kinetischen Modelle für die Pädiatrie werden weiter verwendet, um verschiedene Dialysestrategien zu simulieren und damit die optimale zu suchen, mit der Erfahrung der Forscher aus kinetischen Studien bei Erwachsenen. Hiermit werden pro gelöstem Stoff inter- und intradialytische Konzentrationsentwicklungen gemäß den Massenbilanzgleichungen pro Kompartiment unter Verwendung der abgeleiteten kinetischen Parameter berechnet. In der interdialytischen Periode wird die Dialysator-Clearance auf Null gehalten, während die Erzeugung gelöster Stoffe konstant gehalten wird, und die interdialytische Volumenzunahme wird gleich der intradialytisch angewendeten Ultrafiltrationsrate gesetzt. Ausgehend von den intra- und interdialytischen Konzentrationen im Steady-State mit einem 3x4-Stunden-Dialyseplan werden die intra- und interdialytischen Konzentrationen nach mathematischer Änderung mehrerer Schlüsselmerkmale des Dialyseregimes berechnet. Dies erfolgt sowohl für die individuellen pädiatrischen Patientendaten als auch für den durchschnittlichen pädiatrischen Patienten innerhalb seiner Alterskategorie mit Daten, die aus unserer primären kinetischen Analyse stammen. Mögliche Strategien sind: längere und/oder häufigere Dialyse mit oder ohne Anpassung der Blut- und/oder Dialysatflussraten, Erhöhung der Konvektion, Hämodiafiltration (Prä-, Post- oder Mischverdünnung) oder eine Kombination unter Berücksichtigung verschiedener Parameter. Für jede Strategie werden aufeinanderfolgende Sitzungen simuliert, bis ein neuer stationärer Zustand der Konzentrationen gelöster Stoffe vor der Dialyse erreicht ist (Abweichung zwischen 2 aufeinanderfolgenden Sitzungen < 1 %), parallel zum realen in vivo-Effekt der Änderung der Dialysestrategie.

Die verschiedenen Strategien werden mathematisch bewertet, indem die berechnete Gesamtentfernung gelöster Stoffe während der ersten Woche mit der neuen Strategie verglichen wird, und die gemittelte stationäre Zeit sowie die Konzentrationen vor der Dialyse im Plasmavolumen.

Die kalibrierten kinetischen Modellierungsparameter und die Ergebnisse der verschiedenen Dialysestrategien werden für die verschiedenen untersuchten urämischen Toxine verglichen. Unter Berücksichtigung der Korrelationen mit Komorbiditäten (UToPaed-Teil 1) werden ein (oder mehrere) urämische Toxinmarker ausgewählt.

Die kinetischen Modelle werden weiter validiert, indem urämische Toxinmarkerkonzentrationen und Komorbiditäten bei einzelnen Patienten nach dem Wechsel zu verschiedenen Strategien sowie zur individualisierten optimalen Dialysestrategie basierend auf dem Modell (UToPaed-Teil 3) quantifiziert werden.