Uremiske toksiner hos pediatriske pasienter med kronisk nyresykdom: kinetisk analyse (UToPaed_2)

Dette er en observasjons multisenterstudie på 20 barn (≤ 18 år) med kronisk nyresykdom (CKD) stadium 5D behandlet med hemodialyse.

Distribusjon og transport av uremiske toksiner inne i kroppen er avledet fra en tverrsnittsstudie. I løpet av en hemodialysesesjon midtuke, tas blodprøver fra dialysatorinnløpsslangen på forskjellige tidspunkter (f.eks. ved 0, 15, 30, 60, 120, 240 minutter) under økten for å oppnå utviklingen av intradialytiske konsentrasjoner som er nødvendig for den kinetiske analysen . For å beregne dialysatorklarering, tas blodprøver samtidig ved dialysatorinnløpet og -utløpet i den første delen av økten (f.eks. etter 30 minutter). Total fjerning av oppløst stoff måles ved delvis dialysatoppsamling under hele dialysevarigheten, ved bruk av et validert prøvetakingssystem. For hvert uremisk toksin som studeres, kalibreres en kinetisk modell som simulerer distribusjon og massetransport inne i pasientens kropp. Kroppen er preget av et totalt distribusjonsvolum V (per toksin), bestående av ett eller flere distinkte rom. I f.eks. en 2-kompartment modell, kan man skille mellom et plasmatisk eller perifert rom, som er direkte tømt ved hemodialyse (dvs. dialyserens clearance) eller ved nyre- eller ekstrarenal clearance, og ekstraplasmatiske rom. Hvert kompartment antas å være preget av en homogen uremisk toksinkonsentrasjon med varierende innganger og utganger. Transporten av oppløste stoffer mellom to rom anses å være drevet av konsentrasjonsgradienter (diffusjon) og/eller trykkgradienter (konveksjon) og er karakterisert ved en klaring mellom rom.

Forutsatt at fjerning og generering er i likevekt hos stabile HS-pasienter, antas generasjonshastigheten for oppløste stoffer i den interdialytiske perioden lik den totale fjerningen av oppløste stoffer under dialysesesjonen. Den pasientspesifikke ultrafiltreringshastigheten tas i betraktning for å endre totalt distribusjonsvolum over tid.

Tidsvariasjonen av kammerkonsentrasjonen bestemmes for et bestemt toksin ved å løse massebalanseligningen for hvert kammer. Den kinetiske modellen løser iterativt disse ligningene for hele dialysesesjonstiden. Herved beregnes plasmavolum, totalt distribusjonsvolum, samt intercompartment clearance fra tilpasning av løsningen til den målte pasientens plasmakonsentrasjoner. Slike kinetiske analyser resulterer i kunnskap om alle kinetiske parametere for hvert studert toksin.

Disse kalibrerte kinetiske modellene for pediatri brukes videre til å simulere ulike dialysestrategier og med den lete etter den mest optimale, med erfaringen etterforskerne har fra kinetiske studier hos voksne. Herved, per oppløst stoff, beregnes inter- og intradialytiske evolusjoner i konsentrasjon i henhold til massebalanseligningene per avdeling ved å bruke de avledede kinetiske parameterne. I den interdialytiske perioden holdes dialysatorklaringen på null, mens generering av oppløst stoff holdes konstant, og den interdialytiske volumforsterkningen settes lik den intradialytiske påførte ultrafiltreringshastigheten. Med utgangspunkt i de intra- og interdialytiske konsentrasjonene i steady state med en 3x4 timers dialyseplan, beregnes intra- og interdialytiske konsentrasjoner etter matematisk endring av flere nøkkelkarakteristikker ved dialyseregimet. Dette gjøres for de individuelle pediatriske pasientdataene så vel som for den gjennomsnittlige pediatriske pasienten innenfor sin alderskategori med data som kommer fra vår primære kinetiske analyse. Mulige strategier er: lengre og/eller hyppigere dialyse med eller uten tilpasning av blod- og/eller dialysatstrømningshastigheter, økende konveksjon, hemodiafiltrering (pre-, post- eller blandet fortynning), eller en kombinasjon som tar hensyn til ulike parametere. For hver strategi simuleres påfølgende økter inntil en ny stabil tilstand av konsentrasjoner av oppløste stoffer før dialyse er nådd (avvik mellom 2 påfølgende økter <1%), parallelt med den reelle in vivo-effekten av å endre dialysestrategien.

De forskjellige strategiene evalueres matematisk ved å sammenligne den beregnede totale fjerningen av oppløst stoff i løpet av den første uken med den nye strategien, og gjennomsnittlig steady state-tid samt predialysekonsentrasjoner i plasmavolumet.

De kalibrerte kinetiske modelleringsparametrene og resultatene av de forskjellige dialysestrategiene sammenlignes for de forskjellige studerte uremiske toksinene. Når man tar hensyn til korrelasjonene med komorbiditeter (UToPaed-del 1), velges en (eller flere) uremiske toksinmarkører.

De kinetiske modellene valideres videre ved å kvantifisere uremiske toksinmarkørkonsentrasjoner og komorbiditeter hos individuelle pasienter etter bytte til ulike strategier samt til den individualiserte optimale dialysestrategien basert på modellen (UToPaed-del 3).