Toksyny mocznicowe u pacjentów pediatrycznych z przewlekłą chorobą nerek: analiza kinetyczna (UToPaed_2)

Jest to wieloośrodkowe badanie obserwacyjne z udziałem 20 dzieci (≤ 18 lat) z przewlekłą chorobą nerek (CKD) w stadium 5D, leczonych hemodializami.

Dystrybucja i transport toksyn mocznicowych w organizmie pochodzi z badania przekrojowego. Podczas sesji hemodializy w środku tygodnia pobiera się próbki krwi z linii wlotowej dializatora w różnych punktach czasowych (np. w 0, 15, 30, 60, 120, 240 min) podczas sesji, aby uzyskać zmiany stężeń śróddializacyjnych, jakie są potrzebne do analizy kinetycznej . Aby obliczyć klirens dializatora, pobiera się krew jednocześnie na wlocie i wylocie dializatora w pierwszej części sesji (np. w 30 min). Całkowite usunięcie substancji rozpuszczonej jest mierzone poprzez częściowe zbieranie dializatu podczas całego czasu trwania dializy przy użyciu zatwierdzonego systemu pobierania próbek. Dla każdej badanej toksyny mocznicowej kalibrowany jest model kinetyczny symulujący dystrybucję i transport masy w ciele pacjenta. Ciało charakteryzuje się całkowitą objętością dystrybucji V (na toksynę), składającą się z jednego lub więcej odrębnych przedziałów. w np. W modelu 2-komorowym można wyróżnić kompartment plazmatyczny lub obwodowy, który jest bezpośrednio usuwany podczas hemodializy (tj. klirens dializatora) lub na podstawie klirensu nerkowego lub pozanerkowego oraz kompartmentów pozaplazmatycznych. Zakłada się, że każdy przedział charakteryzuje się jednorodnym stężeniem toksyny mocznicowej ze zmiennymi wejściami i wyjściami. Uważa się, że transport substancji rozpuszczonej między dwoma przedziałami jest napędzany przez gradienty stężeń (dyfuzja) i/lub gradienty ciśnienia (konwekcja) i charakteryzuje się klirensem między przedziałami.

Zakładając, że usuwanie i wytwarzanie substancji rozpuszczonej są w równowadze u stabilnych pacjentów z HD, zakłada się, że szybkość wytwarzania substancji rozpuszczonej w okresie między dializami jest równa całkowitemu usuwaniu substancji rozpuszczonej podczas sesji dializy. Szybkość ultrafiltracji specyficzna dla pacjenta jest brana pod uwagę w celu zmiany całkowitej objętości dystrybucji w czasie.

Zmienność w czasie stężenia kompartmentu jest, dla określonej toksyny, określana przez rozwiązanie równania bilansu masowego dla każdego kompartmentu. Model kinetyczny iteracyjnie rozwiązuje te równania dla całego czasu sesji dializy. Tutaj objętość osocza, całkowita objętość dystrybucji, jak również klirens międzykomorowy oblicza się na podstawie dopasowania roztworu do mierzonych stężeń w osoczu pacjenta. Takie analizy kinetyczne skutkują znajomością wszystkich parametrów kinetycznych dla każdej badanej toksyny.

Te skalibrowane modele kinetyczne dla pediatrii są następnie wykorzystywane do symulacji różnych strategii dializy, a wraz z nimi do poszukiwania najbardziej optymalnej, z wykorzystaniem doświadczenia badaczy z badań kinetycznych u dorosłych. Niniejszym, na substancję rozpuszczoną, między- i wewnątrzdialityczne zmiany stężenia oblicza się zgodnie z równaniami bilansu masowego na kompartment z wykorzystaniem uzyskanych parametrów kinetycznych. W okresie między dializami klirens dializatora jest utrzymywany na poziomie zerowym, podczas gdy wytwarzanie substancji rozpuszczonej jest utrzymywane na stałym poziomie, a przyrost objętości między dializami jest równy zastosowanej śróddialitycznej szybkości ultrafiltracji. Rozpoczynając od stężeń śród- i międzydializacyjnych w stanie stacjonarnym z harmonogramem dializy 3x4 godziny, stężenia śród- i międzydializacyjne są obliczane po matematycznej zmianie kilku kluczowych cech reżimu dializy. Odbywa się to dla indywidualnych danych pacjenta pediatrycznego, jak również dla przeciętnego pacjenta pediatrycznego w jego kategorii wiekowej z danymi pochodzącymi z naszej pierwotnej analizy kinetycznej. Możliwe strategie to: dłuższa i/lub częstsza dializa z dostosowaniem lub bez dostosowania prędkości przepływu krwi i/lub dializatu, zwiększenie konwekcji, hemodiafiltracja (rozcieńczanie wstępne, końcowe lub mieszane) lub kombinacja uwzględniająca różne parametry. Dla każdej strategii symulowane są kolejne sesje, aż do osiągnięcia nowego stanu ustalonego stężenia substancji rozpuszczonej przed dializą (odchylenie między 2 kolejnymi sesjami <1%), równolegle do rzeczywistego efektu zmiany strategii dializy in vivo.

Różne strategie są oceniane matematycznie przez porównanie obliczonego całkowitego usunięcia substancji rozpuszczonej w ciągu pierwszego tygodnia z nową strategią oraz uśrednionego czasu stanu stacjonarnego, jak również stężeń przed dializą w objętości osocza.

Porównywane są skalibrowane parametry modelowania kinetycznego i wyniki różnych strategii dializy dla różnych badanych toksyn mocznicowych. Uwzględniając korelacje z chorobami współistniejącymi (UToPaed-część 1), wybiera się jeden (lub więcej) marker(y) toksyny mocznicowej.

Modele kinetyczne są dalej weryfikowane poprzez ilościowe określanie stężeń markera toksyny mocznicowej i chorób współistniejących u poszczególnych pacjentów po przejściu na różne strategie, jak również na zindywidualizowaną optymalną strategię dializy opartą na modelu (UToPaed – część 3).