Uremické toxiny u pediatrických pacientů s chronickým onemocněním ledvin: kinetická analýza (UToPaed_2)

Jedná se o observační multicentrickou studii u 20 dětí (≤ 18 let) s chronickým onemocněním ledvin (CKD) stadia 5D léčených hemodialýzou.

Distribuce a transport uremických toxinů uvnitř těla je odvozen z průřezové studie. Během hemodialýzy uprostřed týdne se odebírá krev ze vstupního potrubí dialyzátoru v různých časových bodech (např. v 0, 15, 30, 60, 120, 240 minutách) během sezení, aby se získal vývoj intradialytických koncentrací, jak je potřeba pro kinetickou analýzu. . Pro výpočet clearance dialyzátoru se krev odebírá současně na vstupu a výstupu dialyzátoru v první části sezení (např. po 30 minutách). Celkové odstranění rozpuštěné látky se měří částečným odběrem dialyzátu během celé doby trvání dialýzy pomocí validovaného systému odběru vzorků. Pro každý studovaný uremický toxin je kalibrován kinetický model simulující distribuci a transport hmoty v těle pacienta. Tělo je charakterizováno celkovým distribučním objemem V (na toxin), který se skládá z jednoho nebo více odlišných kompartmentů. Např. u 2kompartmentového modelu lze rozlišit plazmatický nebo periferní kompartment, který je přímo vyčištěn hemodialýzou (tj. dialyzační clearance) nebo renální nebo extrarenální clearance a extraplazmatické kompartmenty. Předpokládá se, že každý kompartment je charakterizován homogenní koncentrací uremického toxinu s proměnlivými vstupy a výstupy. Předpokládá se, že transport rozpuštěné látky mezi dvěma kompartmenty je řízen koncentračními gradienty (difúze) a/nebo tlakovými gradienty (konvekce) a je charakterizován mezerou mezi kompartmenty.

Za předpokladu, že odstranění a tvorba jsou u stabilních HD pacientů v rovnováze, předpokládá se, že rychlost tvorby rozpuštěné látky v interdialytickém období se rovná celkovému odstranění rozpuštěné látky během dialýzy. Míra ultrafiltrace specifická pro pacienta se bere v úvahu pro změnu celkového distribučního objemu v průběhu času.

Časová změna koncentrace kompartmentu je pro konkrétní toxin určena řešením rovnice hmotnostní bilance pro každý kompartment. Kinetický model iterativně řeší tyto rovnice po celou dobu dialýzy. Plazmatický objem, celkový distribuční objem, stejně jako clearance mezi odděleními se vypočítávají z přizpůsobení roztoku měřeným plazmatickým koncentracím pacienta. Výsledkem těchto kinetických analýz je znalost všech kinetických parametrů pro každý studovaný toxin.

Tyto kalibrované kinetické modely pro pediatrii jsou dále využívány k simulaci různých dialyzačních strategií a pomocí nich se hledá ta nejoptimálnější se zkušenostmi, které mají výzkumníci z kinetických studií u dospělých. Na solutu se vypočítá inter- a intradialytický vývoj koncentrace podle rovnic hmotnostní bilance na kompartment za použití odvozených kinetických parametrů. V interdialytickém období je clearance dialyzátoru udržována na nule, zatímco tvorba rozpuštěné látky je udržována konstantní a interdialytický objemový zisk je nastaven na hodnotu rovnající se intradialytické aplikované ultrafiltrační rychlosti. Počínaje intra- a interdialytickými koncentracemi v ustáleném stavu s 3x4 hodinovým dialyzačním schématem jsou intra- a interdialytické koncentrace vypočteny po matematické změně několika klíčových charakteristik dialyzačního režimu. To se provádí pro data jednotlivých pediatrických pacientů i pro průměrného pediatrického pacienta v rámci jeho věkové kategorie s údaji vycházejícími z naší primární kinetické analýzy. Možné strategie jsou: delší a/nebo častější dialýza s nebo bez přizpůsobení průtoku krve a/nebo dialyzátu, zvýšení konvekce, hemodiafiltrace (před, po nebo smíšené ředění) nebo kombinace zohledňující různé parametry. Pro každou strategii se simulují po sobě jdoucí relace, dokud není dosaženo nového ustáleného stavu koncentrací solutu před dialýzou (odchylka mezi 2 po sobě jdoucími sezeními <1 %), což odpovídá skutečnému in vivo účinku změny dialyzační strategie.

Různé strategie jsou vyhodnoceny matematicky porovnáním vypočteného celkového odstranění rozpuštěné látky během prvního týdne s novou strategií a zprůměrováním doby ustáleného stavu, jakož i koncentrací před dialýzou v plazmatickém objemu.

Kalibrované parametry kinetického modelování a výsledky různých dialyzačních strategií jsou porovnány pro různé studované uremické toxiny. S ohledem na korelace s komorbiditami (UToPaed-část 1) je vybrán jeden (nebo více) markerů uremického toxinu.

Kinetické modely jsou dále validovány kvantifikací koncentrací uremických toxinových markerů a komorbidit u jednotlivých pacientů po přechodu na různé strategie a také na individualizovanou optimální strategii dialýzy založenou na modelu (UToPaed-část 3).