Uremische toxines bij pediatrische patiënten met chronische nierziekte: kinetische analyse (UToPaed_2)

Dit is een observationele multicenter studie bij 20 kinderen (≤ 18 jaar) met chronische nierziekte (CKD) stadium 5D die werden behandeld met hemodialyse.

Distributie en transport van uremische toxines in het lichaam is afgeleid van een cross-sectioneel onderzoek. Tijdens een hemodialysesessie doordeweeks wordt op verschillende tijdstippen (bijv. op 0, 15, 30, 60, 120, 240 min.) tijdens de sessie bloed uit de inlaatlijn van de dialysator genomen om de ontwikkeling van intradialytische concentraties te verkrijgen die nodig is voor de kinetische analyse . Om de dialysatorklaring te berekenen, wordt tijdens het eerste deel van de sessie (bijv. na 30 minuten) gelijktijdig bloed afgenomen bij de inlaat en uitlaat van de dialysator. De totale verwijdering van opgeloste stoffen wordt gemeten door gedeeltelijke dialysaatverzameling gedurende de gehele duur van de dialyse, met behulp van een gevalideerd bemonsteringssysteem. Voor elk onderzocht uremisch toxine wordt een kinetisch model gekalibreerd dat distributie en massatransport in het lichaam van de patiënt simuleert. Het lichaam wordt gekenmerkt door een totaal distributievolume V (per toxine), bestaande uit een of meer afzonderlijke compartimenten. In b.v. een model met 2 compartimenten, kan men een plasmatisch of perifeer compartiment onderscheiden, dat direct wordt geklaard door hemodialyse (d.w.z. dialysatorklaring) of door renale of extrarenale klaring en extraplasmatische compartiment(en). Aangenomen wordt dat elk compartiment wordt gekenmerkt door een homogene uremische toxineconcentratie met variabele inputs en outputs. Aangenomen wordt dat het transport van opgeloste stoffen tussen twee compartimenten wordt aangedreven door concentratiegradiënten (diffusie) en/of drukgradiënten (convectie) en wordt gekenmerkt door een speling tussen de compartimenten.

Ervan uitgaande dat verwijdering en generatie in evenwicht zijn bij stabiele ZvH-patiënten, wordt aangenomen dat de snelheid van het genereren van opgeloste stoffen in de interdialytische periode gelijk is aan de totale verwijdering van opgeloste stoffen tijdens de dialysesessie. Er wordt rekening gehouden met de patiëntspecifieke ultrafiltratiesnelheid om het totale distributievolume in de loop van de tijd te wijzigen.

De tijdsvariatie van de compartimentconcentratie wordt voor een bepaald toxine bepaald door de massabalansvergelijking voor elk compartiment op te lossen. Het kinetische model lost deze vergelijkingen iteratief op voor de volledige duur van de dialysesessie. Hiermee worden het plasmavolume, het totale distributievolume en de klaring tussen de compartimenten berekend door de oplossing aan te passen aan de gemeten plasmaconcentraties van de patiënt. Dergelijke kinetische analyses resulteren in de kennis van alle kinetische parameters voor elk bestudeerd toxine.

Deze gekalibreerde kinetische modellen voor pediatrie worden verder gebruikt om verschillende dialysestrategieën te simuleren en daarmee de meest optimale te zoeken, met de ervaring die de onderzoekers hebben uit kinetische studies bij volwassenen. Hierbij worden per opgeloste stof inter- en intradialytische evoluties in concentratie berekend volgens de massabalansvergelijkingen per compartiment met behulp van de afgeleide kinetische parameters. In de interdialytische periode wordt de klaring van de dialysator op nul gehouden, terwijl de vorming van opgeloste stoffen constant wordt gehouden, en wordt de interdialytische volumetoename gelijk gesteld aan de intradialytisch toegepaste ultrafiltratiesnelheid. Uitgaande van de intra- en interdialytische concentraties in steady state met een dialyseschema van 3x4 uur, worden de intra- en interdialytische concentraties berekend na het wiskundig wijzigen van verschillende belangrijke kenmerken van het dialyseregime. Dit wordt gedaan voor de individuele pediatrische patiëntgegevens en voor de gemiddelde pediatrische patiënt binnen zijn leeftijdscategorie met gegevens afkomstig van onze primaire kinetische analyse. Mogelijke strategieën zijn: langere en/of frequentere dialyse met of zonder aanpassing van de stroomsnelheid van bloed en/of dialysaat, toenemende convectie, hemodiafiltratie (pre-, post- of gemengde verdunning), of een combinatie die rekening houdt met verschillende parameters. Voor elke strategie worden opeenvolgende sessies gesimuleerd totdat een nieuwe stabiele toestand van predialyseconcentraties van opgeloste stoffen is bereikt (afwijking tussen 2 opeenvolgende sessies <1%), parallel aan het echte in vivo effect van het wijzigen van de dialysestrategie.

De verschillende strategieën worden wiskundig geëvalueerd door de berekende totale verwijdering van opgeloste stoffen tijdens de eerste week te vergelijken met de nieuwe strategie, en het gemiddelde van de steady-state-tijd en predialyseconcentraties in het plasmavolume.

De gekalibreerde kinetische modelleringsparameters en de resultaten van de verschillende dialysestrategieën worden vergeleken voor de verschillende bestudeerde uremische toxines. Rekening houdend met de correlaties met comorbiditeiten (UToPaed-deel 1), worden één (of meer) uremische toxinemarker(s) gekozen.

De kinetische modellen worden verder gevalideerd door het kwantificeren van uremische toxinemarkerconcentraties en comorbiditeiten bij individuele patiënten na overschakeling op verschillende strategieën, evenals op de geïndividualiseerde optimale dialysestrategie op basis van het model (UToPaed-deel 3).