Uræmiske toksiner hos pædiatriske patienter med kronisk nyresygdom: Kinetisk analyse (UToPaed_2)

Dette er en observationel multicenterundersøgelse med 20 børn (≤ 18 år) med kronisk nyresygdom (CKD) stadium 5D behandlet med hæmodialyse.

Fordeling og transport af uræmiske toksiner inde i kroppen er afledt af en tværsnitsundersøgelse. Under en midtuges hæmodialysesession udtages blodprøver fra dialysatorens indløbsledning på forskellige tidspunkter (f.eks. ved 0, 15, 30, 60, 120, 240 minutter) under sessionen for at opnå udviklingen af ​​intradialytiske koncentrationer, som er nødvendig for den kinetiske analyse . For at beregne dialysatorclearance udtages blodprøver samtidigt ved dialysatorindgangen og -udgangen i den første del af sessionen (f.eks. efter 30 minutter). Total fjernelse af opløst stof måles ved delvis dialysatopsamling under hele dialysevarigheden ved hjælp af et valideret prøveudtagningssystem. For hvert uræmisk toksin, der undersøges, kalibreres en kinetisk model, der simulerer distribution og massetransport inde i patientens krop. Kroppen er karakteriseret ved et totalt distributionsvolumen V (pr. toksin), der består af et eller flere adskilte rum. I f.eks. en 2-kompartment model, kan man skelne mellem et plasmatisk eller perifert rum, som er direkte renset ved hæmodialyse (dvs. dialysatorclearance) eller ved renal eller ekstrarenal clearance og ekstraplasmatiske kompartment(er). Hvert kompartment antages at være karakteriseret ved en homogen uræmisk toksinkoncentration med variable input og output. Transporten af ​​opløst stof mellem to kompartmenter anses for at være drevet af koncentrationsgradienter (diffusion) og/eller trykgradienter (konvektion) og er karakteriseret ved en intercompartment clearance.

Hvis det antages, at fjernelse og generering er i ligevægt hos stabile HS-patienter, antages genereringshastigheden for opløst stof i den interdialytiske periode at være lig med den totale fjernelse af opløst stof under dialysesessionen. Den patientspecifikke ultrafiltreringshastighed tages i betragtning for at ændre det samlede distributionsvolumen over tid.

Tidsvariationen af ​​rumkoncentrationen bestemmes for et bestemt toksin ved at løse massebalanceligningen for hvert rum. Den kinetiske model løser iterativt disse ligninger for hele dialysesessionstiden. Hermed beregnes plasmavolumen, total distributionsvolumen samt intercompartment clearance fra tilpasning af opløsningen til den målte patients plasmakoncentrationer. Sådanne kinetiske analyser resulterer i viden om alle kinetiske parametre for hvert undersøgt toksin.

Disse kalibrerede kinetiske modeller til pædiatri bruges yderligere til at simulere forskellige dialysestrategier og med den lede efter den mest optimale, med den erfaring, som efterforskerne har fra kinetiske undersøgelser hos voksne. Herved beregnes, pr. opløst stof, inter- og intradialytiske udviklinger i koncentration i henhold til massebalanceligningerne pr. kompartment under anvendelse af de afledte kinetiske parametre. I den interdialytiske periode holdes dialysatorclearance på nul, mens dannelsen af ​​opløst stof holdes konstant, og den interdialytiske volumenforstærkning sættes lig med den intradialytiske påførte ultrafiltreringshastighed. Med udgangspunkt i de intra- og interdialytiske koncentrationer i steady state med et 3x4 timers dialyseskema, beregnes intra- og interdialytiske koncentrationer efter matematisk ændring af adskillige nøglekarakteristika ved dialyseregimet. Dette gøres for de individuelle pædiatriske patientdata såvel som for den gennemsnitlige pædiatriske patient inden for dens alderskategori med data, der stammer fra vores primære kinetiske analyse. Mulige strategier er: længere og/eller hyppigere dialyse med eller uden tilpasning af blod- og/eller dialysatstrømningshastigheder, øget konvektion, hæmodiafiltrering (før-, efter- eller blandet fortynding) eller en kombination, der tager højde for forskellige parametre. For hver strategi simuleres på hinanden følgende sessioner, indtil en ny stabil tilstand af koncentrationer af opløste stoffer før dialyse nås (afvigelse mellem 2 på hinanden følgende sessioner <1%), parallelt med den reelle in vivo-effekt af at ændre dialysestrategien.

De forskellige strategier vurderes matematisk ved at sammenligne den beregnede totale fjernelse af opløst stof i løbet af den første uge med den nye strategi, og den gennemsnitlige steady state-tid samt prædialysekoncentrationer i plasmavolumenet.

De kalibrerede kinetiske modelleringsparametre og resultaterne af de forskellige dialysestrategier sammenlignes for de forskellige undersøgte uræmiske toksiner. Under hensyntagen til korrelationerne med komorbiditeter (UToPaed-del 1), vælges en (eller flere) uræmiske toksinmarkører.

De kinetiske modeller valideres yderligere ved at kvantificere koncentrationer af uræmiske toksinmarkører og komorbiditeter hos individuelle patienter efter skift til forskellige strategier samt til den individualiserede optimale dialysestrategi baseret på modellen (UToPaed-del 3).