Uremiska toxiner hos pediatriska patienter med kronisk njursjukdom: kinetisk analys (UToPaed_2)

Detta är en observationell multicenterstudie på 20 barn (≤ 18 år) med kronisk njursjukdom (CKD) stadium 5D behandlade med hemodialys.

Distribution och transport av uremiska toxiner inuti kroppen härleds från en tvärsnittsstudie. Under en hemodialys mitt i veckan tas blodprov från dialysatorns inloppsledning vid olika tidpunkter (t.ex. vid 0, 15, 30, 60, 120, 240 minuter) under sessionen för att erhålla utvecklingen av intradialytiska koncentrationer som behövs för den kinetiska analysen . För att beräkna dialysatorclearance tas blodprov samtidigt vid dialysatorns inlopp och utlopp under den första delen av sessionen (t.ex. efter 30 min). Totalt avlägsnande av lösta ämnen mäts genom partiell dialysatuppsamling under hela dialystiden, med användning av ett validerat provtagningssystem. För varje uremiskt toxin som studeras kalibreras en kinetisk modell som simulerar distribution och masstransport inuti patientens kropp. Kroppen kännetecknas av en total distributionsvolym V (per toxin), som består av ett eller flera distinkta fack. I t.ex. en modell med 2 avdelningar kan man urskilja ett plasmatiskt eller perifert avdelning, som rensas direkt genom hemodialys (dvs. dialysatorclearance) eller genom renal eller extrarenal clearance, och extraplasmatiska avdelningar. Varje avdelning antas kännetecknas av en homogen koncentration av uremiskt toxin med varierande in- och utgång. Transporten av lösta ämnen mellan två avdelningar anses drivas av koncentrationsgradienter (diffusion) och/eller tryckgradienter (konvektion) och kännetecknas av ett mellanrum.

Förutsatt att avlägsnande och generering är i jämvikt hos stabila HD-patienter, antas genereringshastigheten för lösta ämnen under den interdialytiska perioden vara lika med det totala avlägsnandet av lösta ämnen under dialyssessionen. Den patientspecifika ultrafiltreringshastigheten beaktas för att ändra den totala distributionsvolymen över tiden.

Tidsvariationen av avdelningskoncentrationen bestäms, för ett visst toxin, genom att lösa massbalansekvationen för varje avdelning. Den kinetiska modellen löser iterativt dessa ekvationer för hela dialyssessionstiden. Härmed beräknas plasmavolym, total distributionsvolym, såväl som mellanrumsclearance från anpassning av lösningen till den uppmätta patientens plasmakoncentrationer. Sådana kinetiska analyser resulterar i kunskap om alla kinetiska parametrar för varje studerat toxin.

Dessa kalibrerade kinetiska modeller för pediatrik används vidare för att simulera olika dialysstrategier och, med den, leta efter den mest optimala, med erfarenheten som utredarna har från kinetiska studier på vuxna. Härmed, per löst ämne, beräknas inter- och intradialytiska koncentrationsutvecklingar enligt massbalansekvationerna per avdelning med hjälp av de härledda kinetiska parametrarna. Under den interdialytiska perioden hålls dialysatorclearancen på noll, medan genereringen av lösta ämnen hålls konstant, och den interdialytiska volymökningen sätts lika med den intradialytiska applicerade ultrafiltreringshastigheten. Utgående från de intra- och interdialytiska koncentrationerna i steady state med ett 3x4 timmars dialysschema, beräknas intra- och interdialytiska koncentrationer efter matematisk förändring av flera nyckelegenskaper hos dialysregimen. Detta görs för individuella pediatriska patientdata såväl som för den genomsnittliga pediatriska patienten inom sin ålderskategori med data som härrör från vår primära kinetiska analys. Möjliga strategier är: längre och/eller oftare dialys med eller utan anpassning av blod- och/eller dialysatflöden, ökad konvektion, hemodiafiltrering (för-, efter- eller blandad spädning) eller en kombination som står för olika parametrar. För varje strategi simuleras på varandra följande sessioner tills ett nytt stabilt tillstånd av koncentrationer av lösta ämnen före dialys uppnås (avvikelse mellan 2 på varandra följande sessioner <1%), parallellt med den verkliga in vivo-effekten av att ändra dialysstrategin.

De olika strategierna utvärderas matematiskt genom att jämföra det beräknade totala avlägsnandet av lösta ämnen under den första veckan med den nya strategin, och medelvärdet av steady state-tiden samt predialyskoncentrationerna i plasmavolymen.

De kalibrerade kinetiska modelleringsparametrarna och resultaten av de olika dialysstrategierna jämförs för de olika studerade uremiska toxinerna. Med hänsyn till korrelationerna med komorbiditeter (UToPaed-del 1), väljs en (eller flera) uremiska toxinmarkörer.

De kinetiska modellerna valideras ytterligare genom att kvantifiera koncentrationer av uremiska toxinmarkörer och komorbiditeter hos enskilda patienter efter byte till olika strategier samt till den individualiserade optimala dialysstrategin baserad på modellen (UToPaed-del 3).