Étude de cohorte prospective européenne sur les entérobactéries résistantes aux carbapénèmes (EURECA)

HYPOTHÈSE:

H1 : 5 facteurs prédictifs indépendants de guérison et de mortalité peuvent être identifiés, y compris un traitement empirique actif, un traitement optimisé ciblé précoce et une prise en charge précoce de la source si nécessaire.

H2 : Pour les pneumonies, cIAI (infection intra-abdominale compliquée) et BSI (infection sanguine), association de deux médicaments actifs dont l'un est (si disponible) une bêta-lactamine "active" (comme le méropénème ou l'imipénème si concentration minimale inhibitrice [CMI] <16 mg/L, aztréonam si l'isolat est sensible comme chez de nombreux producteurs de métallo-bêta-lactamase, ou céphalosporine si l'isolat est sensible comme chez certains producteurs d'OXA-48). Pour les cUTI (infection urinaire compliquée), la monothérapie par une bêta-lactamine "active" comme ci-dessus, la colistine ou un aminoglycoside (si actif in vitro) est aussi efficace que la polythérapie.

H3. Le taux de guérison clinique au test de guérison (TOC) sera de 50 % avec BAT. H4 : Les types spécifiques de carbapénémase n'influencent pas indépendamment le taux de guérison ou la mortalité.

H5 : Les infections à CRE causées par des isolats présentant une CMI de carbapénème < 16 mg/L sont associées à une probabilité de guérison plus élevée et à une mortalité plus faible.

H6 : cinq facteurs prédictifs indépendants significatifs (facteurs de risque) d'infection à CRE peuvent être trouvés.

H7 : les infections ciblées dues à la CRE sont significativement et indépendamment associées à une mortalité, une durée d'hospitalisation et des coûts hospitaliers plus élevés que les infections causées par les entérobactéries sensibles aux carbapénèmes (CSE) ou que d'autres maladies entraînant une hospitalisation.

OBJECTIFS SPÉCIFIQUES. O1. Caractériser les caractéristiques, la gestion clinique et les résultats des patients hospitalisés avec cIAI, pneumonie, cUTI et BSI causés par CRE et CRAB.

O1A. Fournir des cohortes de patients atteints des infections ciblées causées par CRE et CRAB qui seraient éventuellement utilisées comme cohortes historiques pour comparer l'efficacité et l'innocuité des nouveaux médicaments contre ces organismes.

O1B. Identifier les prédicteurs de résultats des patients atteints d'IAI, de pneumonie, d'UTI et de BSI causés par le CRE et le CRAB, avec l'identification de la meilleure thérapie alternative (BAT).

O1C. Étudier de manière exploratoire l'importance de la carbapénèmase spécifique et du carbapénème-MIC dans le résultat des infections à CRE et CRAB.

O2. Identifier les facteurs de risque des infections cibles causées par la CRE afin d'éclairer une conception plus efficace des futurs essais cliniques randomisés pour ces infections.

O3. Évaluer la mortalité, la durée du séjour à l'hôpital et les coûts hospitaliers associés aux infections cibles causées par la CRE.

CONCEPTION ET ETUDES Pour répondre aux objectifs ci-dessus, un projet prospectif, multinational, multicentrique, observationnel et analytique comprenant 3 études a été conçu.

Étude 1. Pour l'analyse des prédicteurs de résultats des infections à CRE et CRAB (objectif 1), une étude de cohorte prospective de patients atteints des infections cibles dues à CRE et CRAB sera réalisée.

Etude 2. Pour l'analyse des facteurs de risque des infections cibles causées par l'ERC (objectif 2), un cas-témoin-témoin niché sera réalisé. Le premier groupe de témoins sera formé de patients appariés atteints d'infections CSE, et le second groupe de témoins sera formé de patients admis non infectés par CRE ou CSE.

Étude 3. Pour l'analyse des coûts, de l'impact sur les résultats et de la durée de séjour associés aux infections cibles causées par l'ERC (objectif 3), une étude de cohortes appariées sera réalisée. Les cohortes seront formées par les patients sélectionnés avec des infections dues à la CRE et les patients avec des infections dues au CSE (identique au groupe témoin du CSE ci-dessus). De plus, un groupe témoin de patients admis non infectés par CRE ou CSE sera étudié (identique au groupe témoin admis ci-dessus).

CADRE Cette étude sera réalisée dans 50 hôpitaux européens d'Espagne, d'Italie, de Grèce, de Turquie, de Serbie, de Croatie, du Monténégro, du Kosovo, d'Albanie, de Bulgarie et de Roumanie.

PÉRIODE D'ÉTUDE La période de recrutement de l'étude est prévue de février 2016 à juin 2017.

CRITÈRES FINAUX (PRINCIPALES VARIABLES DE RÉSULTAT) Voir ci-dessous

VARIABLES ET DÉFINITIONS DE L'ÉTUDE

• CRE : tout isolat identifié comme une entérobactérie présentant une concentration minimale inhibitrice (CMI) ≥ 1 mg/L en cas d'utilisation de toute méthode de dilution et/ou ≤ 22 mm en cas d'utilisation d'une méthode de diffusion sur disque pour l'imipénème ou le méropénème (disques de 10 µg) ; tous les autres seront considérés comme sensibles au carbapénème (CSE), mais les isolats sensibles au méropénème et à l'imipénème présentant une résistance à l'ertapénème seront exclus.
• CRABE : Tout isolat identifié comme Acinetobacter baumannii présentant une concentration minimale inhibitrice (CMI) ≥ 16 mg/L pour l'imipénème ou le méropénème si une méthode de dilution est utilisée et/ou ≤ 17 mm pour le méropénème et/ou ≤ 15 pour l'imipénème si un disque est utilisé. méthode de diffusion.
• Variables indépendantes pour l'étude 1 : données démographiques, comorbidités chez l'adulte (indice de Charlson), comorbidités chez l'enfant (définitions ARPEC PPS), type d'acquisition, sévérité du syndrome de réponse inflammatoire systémique chez l'adulte, critères de sepsis chez l'enfant, score de Pitt, score SOFA, APACHE- Score II, PIM2, gestes invasifs, neutropénie, variables microbiologiques (infection poly ou monomicrobienne, producteur de carbapénémases, type de carbapénémases, profil de sensibilité, CMI des carbapénèmes), prise en charge clinique (contrôle à la source et thérapie de soutien), antibiothérapie.
• Variables indépendantes pour l'étude 2 : données démographiques, durée du séjour à l'hôpital, variables épidémiologiques (voyages, contacts antérieurs avec des personnes colonisées par la CRE, hospitalisation antérieure, résidence en maison de retraite ou autre établissement de soins de longue durée, colonisation antérieure par la CRE), comorbidités, type d'acquisition , sévérité du SRIS chez l'adulte, sepsis chez l'enfant, score de Pitt, score SOFA, score APACHE-II, PIM2, actes invasifs, neutropénie, type d'infection, variables microbiologiques, antibiotiques reçus au cours des 3 derniers mois.
• Variables indépendantes pour l'étude 3 : toutes celles incluses dans l'étude 2.

COLLECTE DES DONNÉES ET SUIVI Les données seront collectées par des enquêteurs locaux formés. Les patients seront suivis pendant 30 jours à partir du jour 0. Les données avant l'entrée dans l'étude seront recueillies en examinant les dossiers médicaux ou en interrogeant le patient, sa famille ou le personnel soignant traitant. Après cela, les patients seront suivis de manière prospective. Si les patients étaient sortis avant l'évaluation, les résultats doivent être évalués par une visite ambulatoire ou un appel téléphonique selon un questionnaire de pré-conception.

ÉTUDES MICROBIOLOGIQUES. Toutes les procédures seront effectuées localement en utilisant des protocoles microbiologiques standard acceptés. Les isolats identifiés comme CRE ou CRAB selon les critères ci-dessus seront étudiés localement pour la production de carbapénèmase à l'aide du test CARBA-NP. Des tests de sensibilité aux principaux agents antimicrobiens seront collectés. Conservation des isolats Les isolats CRE et CRAB seront conservés localement au moins à -20ºC.

ÉVALUATION DE LA SÉCURITÉ Aucun médicament expérimental ne sera utilisé dans cette étude. L'événement indésirable sera recueilli au cours du suivi comme une variable d'intérêt à des fins d'analyse.

TAILLE DE L'ÉCHANTILLON :

• Étude 1 La taille de l'échantillon pour les cohortes CRE et CRAB a été calculée de manière à ce que les cohortes puissent servir de cohortes « historiques » pour une comparaison future avec de nouveaux médicaments pour CRE et CRAB. Pour ce faire, et parce que les estimations de la variable de résultat du nouveau médicament sont inconnues, nous cherchons à estimer le taux de guérison clinique du BAT avec un intervalle de confiance de 95 % et une précision de 8 %. Pour un taux de guérison estimé de 50 % sur la base des données d'études précédentes, 151 patients pour chacun des cinq types d'infection sont nécessaires (en raison de CRE : cUTI, pneumonie, cIAI et BSI ; en raison de CRAB : BSI). Cependant, comme environ 25 % des patients ne recevront pas de BAT, il nous faudra 201 patients par type d'infection sauf pour les BSI dues à A. baumannii, pour lesquelles nous aurons besoin de 221 car certains isolats sanguins identifiés comme Acinetobacter spp dans des sites ne précisant pas le l'espèce ne sera pas A. baumannii (total, 1025 patients). Une telle taille d'échantillon sera également suffisante pour étudier la meilleure thérapie disponible avec les cohortes CRE fusionnées.
• Étude 2 : Le groupe de cas CRE sera formé de 248 patients atteints d'infections CRE sélectionnés dans la cohorte de l'étude 1. Pour chaque cas CRE, un patient témoin CSE et 3 témoins non infectés seront sélectionnés. En raison d'une éventuelle hétérogénéité due aux différents types d'infection, nous avons choisi de suréchantillonner d'un ratio de 248/201*100 %. Le nombre de témoins appariés a été choisi à quatre, ce qui est bien connu pour bien se rapprocher de la puissance des données de cohorte complètes.
• Étude 3 Les cohortes CRE, CSE et non infectées seront formées par les mêmes patients que dans l'étude 2. Par conséquent, la justification de la taille de l'échantillon est la même que pour l'étude 2, mais avec le raffinement que l'appariement des cas témoins imbriqués est maintenant considéré comme un échantillonnage de la densité d'exposition.

ANALYSES STATISTIQUES

• Étude 1. Les résultats associés à l'exposition à différentes variables seront comparés ; les expositions ciblées seront la thérapie antimicrobienne active empirique, la thérapie optimisée ciblée précoce et le contrôle précoce de la source. Les régimes antimicrobiens seront analysés en tant que traitement empirique (administré avant que le test de sensibilité ne soit disponible) et ciblé (par la suite). Le critère d'évaluation principal "mortalité toutes causes jusqu'au jour 30" sera analysé à l'aide de méthodes de survie (régression de Kaplan-Meier, Cox). L'autre paramètre principal "réponse clinique au COT" sera analysé comme un résultat dichotomique, les analyses de régression utiliseront le modèle de régression logistique. L'analyse des critères secondaires sera analogue. La réponse microbiologique au COT est un résultat polychotomique et sera analysée à l'aide d'une régression logistique multinomiale. La qualité de l'ajustement sera évaluée tout au long. La sélection des variables sera basée sur le critère d'information d'Akaike.
• Étude 2. L'exposition aux facteurs de risque potentiels des patients sera comparée entre les cas CRE et les témoins CSE, et entre les cas CRE et les témoins admis. Une analyse de Cox stratifiée et pondérée sera effectuée. Les données hospitalières multiniveaux (taux local de CRE, consommation d'antimicrobiens, mesures de contrôle des infections) seront également prises en compte dans les analyses ci-dessus.
• Étude 3. L'impact de l'infection CRE sur la mortalité, la durée du séjour, le coût, la durée du séjour à l'hôpital et aux soins intensifs et la durée de la ventilation mécanique des patients sera évalué par comparaison avec ceux de l'infection CSE et des patients admis. Tous les résultats du délai jusqu'à l'événement (pour les coûts et les jours d'hospitalisation/USI supplémentaires, voir ci-dessous) seront comparés à l'aide de techniques de survie. Étant donné que l'infection due à la CRE est soumise aux risques concurrents de décès à l'hôpital sans infection à CRE et de sortie vivante de l'hôpital avec ou sans infection à CRE, les analyses doivent être complétées par celles des résultats concurrents. La qualité de l'ajustement sera évaluée tout au long. Les jours d'hospitalisation/de soins intensifs supplémentaires seront estimés à l'aide de l'approche multi-états de Beyersmann et al. La sélection des variables sera basée sur le critère d'information d'Akaike. La qualité de l'ajustement sera évaluée tout au long.

CONSIDÉRATIONS ÉTHIQUES. Avant le lancement d'un site d'étude, l'approbation sera demandée à l'organisme de réglementation approprié et aux comités d'éthique de la recherche ou IRB locaux pour mener l'étude conformément aux exigences réglementaires. Il s'agit d'une étude observationnelle et donc aucune intervention n'est effectuée au nom de l'investigation. La prise en charge de tous les patients, y compris tous les régimes antibiotiques prescrits, sera décidée par le médecin/l'équipe responsable sans aucune interférence. Le traitement des données personnelles des patients collectées dans cette étude doit être conforme à la loi sur la protection des données de 1998 et à la directive européenne sur la confidentialité des données.

SUIVI L'étude fera l'objet d'un suivi de la qualité et de la cohérence des données.