Europejskie prospektywne badanie kohortowe dotyczące Enterobacteriaceae wykazujące oporność na karbapenemy (EURECA)

HIPOTEZA:

H1: Można zidentyfikować 5 niezależnych predyktorów wyleczenia i śmiertelności, w tym aktywną terapię empiryczną, wczesną ukierunkowaną terapię zoptymalizowaną i w razie potrzeby wczesne zarządzanie źródłem.

H2: W zapaleniu płuc, cIAI (powikłane zakażenie wewnątrzbrzuszne) i BSI (zakażenie krwi), terapia skojarzona z dwoma aktywnymi lekami, z których jednym jest (jeśli jest dostępny) „aktywny” beta-laktam (taki jak meropenem lub imipenem, jeśli minimalne stężenie hamujące [MIC] <16 mg/l, aztreonam, jeśli izolat jest wrażliwy, jak u wielu producentów metalo-beta-laktamazy, lub cefalosporyna, jeśli izolat jest wrażliwy, jak u niektórych producentów OXA-48). W przypadku cUTI (powikłanego zakażenia dróg moczowych) monoterapia „aktywnym” beta-laktamem, jak powyżej, kolistyną lub aminoglikozydem (jeśli jest aktywny in vitro) jest tak samo skuteczna jak terapia skojarzona.

H3. Wskaźnik wyleczenia klinicznego w teście wyleczenia (TOC) wyniesie 50% przy zastosowaniu BAT. H4: Konkretne typy karbapenemaz nie wpływają niezależnie na odsetek wyleczeń ani śmiertelność.

H5: Zakażenia CRE wywołane przez izolaty wykazujące MIC karbapenemu <16 mg/l wiążą się z większym prawdopodobieństwem wyleczenia i niższą śmiertelnością.

H6: można znaleźć pięć istotnych niezależnych predyktorów (czynników ryzyka) zakażenia CRE.

H7: zakażenia celowane wywołane przez CRE są znacząco i niezależnie związane z wyższą śmiertelnością, pobytem w szpitalu i kosztami szpitala niż zakażenia wywołane przez wrażliwe na karbapenemy Enterobacteriaceae (CSE) lub inne choroby powodujące hospitalizację.

KONKRETNE CELE. O1. Scharakteryzować cechy, postępowanie kliniczne i wyniki hospitalizowanych pacjentów z cIAI, zapaleniem płuc, cUTI i BSI wywołanymi przez CRE i CRAB.

O1A. Dostarczenie kohort pacjentów z ukierunkowanymi infekcjami wywołanymi przez CRE i CRAB, które ostatecznie zostaną wykorzystane jako kohorty historyczne do porównania skuteczności i bezpieczeństwa nowszych leków przeciwko tym organizmom.

O1B. Identyfikacja predyktorów wyniku u pacjentów z cIAI, zapaleniem płuc, cUTI i BSI wywołanymi przez CRE i CRAB, z określeniem najlepszej terapii alternatywnej (BAT).

O1C. Eksploracyjne zbadanie znaczenia specyficznej karbapenemazy i karbapenemu-MIC w wynikach infekcji CRE i CRAB.

O2. Aby zidentyfikować czynniki ryzyka docelowych infekcji wywołanych przez CRE, aby uzyskać informacje na temat bardziej wydajnego projektu przyszłych randomizowanych badań klinicznych dotyczących tych infekcji.

O3. Ocena śmiertelności, długości pobytu w szpitalu i kosztów szpitalnych związanych z docelowymi zakażeniami wywołanymi przez CRE.

PROJEKT I BADANIA Aby odpowiedzieć na powyższe cele, zaprojektowano prospektywny, wielonarodowy, wieloośrodkowy projekt obserwacyjno-analityczny obejmujący 3 badania.

Studium 1. W celu analizy predyktorów wyniku zakażeń CRE i CRAB (cel 1) zostanie przeprowadzone prospektywne badanie kohortowe pacjentów z docelowymi zakażeniami wywołanymi przez CRE i CRAB.

Badanie 2. W celu analizy czynników ryzyka docelowych infekcji wywołanych przez CRE (cel 2), zostanie przeprowadzona zagnieżdżona kontrola-kontrola. Pierwsza grupa kontrolna zostanie utworzona przez dopasowanych pacjentów z infekcjami CSE, a druga grupa kontrolna zostanie utworzona przez przyjętych pacjentów niezakażonych przez CRE lub CSE.

Studium 3. W celu analizy kosztów, wpływu na wyniki i długości pobytu związanego z docelowymi infekcjami wywołanymi przez CRE (cel 3), zostanie przeprowadzone badanie kohortowe. Kohorty zostaną utworzone przez wybranych pacjentów z infekcjami spowodowanymi przez CRE oraz pacjentów z infekcjami spowodowanymi przez CSE (identyczne z powyższą grupą kontrolną CSE). Dodatkowo badana będzie grupa kontrolna przyjętych pacjentów niezakażonych CRE lub CSE (identyczna z przyjętą grupą kontrolną powyżej).

USTAWIENIA Badanie to zostanie przeprowadzone w 50 europejskich szpitalach z Hiszpanii, Włoch, Grecji, Turcji, Serbii, Chorwacji, Czarnogóry, Kosowa, Albanii, Bułgarii i Rumunii.

OKRES STUDIÓW Rekrutacja na studia planowana jest od lutego 2016 do czerwca 2017.

PUNKTY KOŃCOWE (GŁÓWNE ZMIENNE WYNIKÓW) Patrz poniżej

BADANIE ZMIENNYCH I DEFINICJE

• CRE: każdy izolat zidentyfikowany jako Enterobacteriaceae wykazujący minimalne stężenie hamujące (MIC) ≥1 mg/l w przypadku stosowania dowolnej metody rozcieńczania i/lub ≤22 mm w przypadku stosowania metody dyfuzyjnej w krążku dla imipenemu lub meropenemu (krążki 10 µg); wszystkie inne zostaną uznane za wrażliwe na karbapenemy (CSE), ale izolaty wrażliwe na meropenem i imipenem wykazujące oporność na ertapenem zostaną wykluczone.
• CRAB: Dowolny izolat zidentyfikowany jako Acinetobacter baumannii wykazujący minimalne stężenie hamujące (MIC) ≥16 mg/l dla imipenemu lub meropenemu przy użyciu dowolnej metody rozcieńczania i/lub ≤17 mm dla meropenemu i/lub ≤15 dla imipenemu przy użyciu krążka metoda dyfuzyjna.
• Zmienne niezależne dla Badania 1: dane demograficzne, choroby współistniejące u dorosłych (wskaźnik Charlsona), choroby współistniejące u dzieci (definicje ARPEC PPS), rodzaj nabycia, nasilenie zespołu ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej u dorosłych, kryteria posocznicy u dzieci, punktacja Pitta, punktacja SOFA, APACHE- II punktacja, PIM2, procedury inwazyjne, neutropenia, zmienne mikrobiologiczne (infekcja wielo- lub jednodrobnoustrojowa, producent karbapenemazy, typ karbapenemazy, profil wrażliwości, MIC na karbapenem), postępowanie kliniczne (kontrola źródła i terapia wspomagająca), terapia przeciwdrobnoustrojowa.
• Zmienne niezależne dla Badania 2: dane demograficzne, długość pobytu w szpitalu, zmienne epidemiologiczne (podróże, wcześniejszy kontakt z osobami skolonizowanymi przez CRE, poprzednia hospitalizacja, pobyt w domu opieki lub innej placówce opieki długoterminowej, wcześniejsza kolonizacja przez CRE), choroby współistniejące, typ nabycia , ciężkość SIRS u dorosłych, posocznica u dzieci, skala Pitta, SOFA, APACHE-II, PIM2, zabiegi inwazyjne, neutropenia, rodzaj zakażenia, zmienne mikrobiologiczne, antybiotyki przyjmowane w ciągu ostatnich 3 miesięcy.
• Zmienne niezależne dla badania 3: wszystkie uwzględnione w badaniu 2.

ZBIERANIE DANYCH I DZIAŁANIA NASTĘPCZE Dane będą zbierane przez przeszkolonych lokalnych śledczych. Pacjenci będą obserwowani przez 30 dni od dnia 0. Dane przed włączeniem do badania zostaną zebrane w drodze przeglądu dokumentacji medycznej lub wywiadu z pacjentem, jego/jej rodziną lub personelem medycznym. Następnie pacjenci będą obserwowani prospektywnie. Jeśli pacjenci zostali wypisani przed oceną, wynik należy ocenić podczas wizyty ambulatoryjnej lub rozmowy telefonicznej zgodnie z kwestionariuszem przedprojektowym.

BADANIA MIKROBIOLOGICZNE. Wszystkie procedury będą wykonywane lokalnie przy użyciu przyjętych, standardowych protokołów mikrobiologicznych. Izolaty zidentyfikowane jako CRE lub CRAB zgodnie z powyższymi kryteriami będą lokalnie badane pod kątem produkcji karbapenemazy przy użyciu testu CARBA-NP. Zostaną zebrane testy wrażliwości na kluczowe środki przeciwdrobnoustrojowe. Konserwacja izolatów Izolaty CRE i CRAB będą lokalnie konserwowane w temperaturze co najmniej -20ºC.

OCENA BEZPIECZEŃSTWA W tym badaniu nie będą stosowane żadne badane leki. Zdarzenia niepożądane będą gromadzone podczas obserwacji jako jedna zmienna będąca przedmiotem zainteresowania do celów analizy.

WIELKOŚĆ PRÓBKI :

• Badanie 1 Wielkość próby dla kohort CRE i CRAB obliczono tak, aby kohorty te mogły służyć jako kohorty „historyczne” do przyszłego porównania z nowymi lekami dla CRE i CRAB. Aby to zrobić, a ponieważ oszacowania zmiennej wyniku nowego leku są nieznane, staramy się oszacować odsetek wyleczeń klinicznych BAT z 95% przedziałem ufności i 8% precyzją. Aby uzyskać szacunkowy wskaźnik wyleczeń wynoszący 50% na podstawie danych z poprzednich badań, potrzebnych jest 151 pacjentów dla każdego z pięciu rodzajów infekcji (z powodu CRE: cUTI, zapalenie płuc, cIAI i BSI; z powodu CRAB: BSI). Jednakże, ponieważ około 25% pacjentów nie otrzyma BAT, będziemy potrzebować 201 pacjentów na każdy rodzaj zakażenia, z wyjątkiem BSI wywołanego przez A. baumannii, dla którego będziemy potrzebować 221, ponieważ niektóre izolaty krwi zidentyfikowane jako Acinetobacter spp. gatunków nie będzie A. baumannii (łącznie, 1025 pacjentów). Taka wielkość próby wystarczy również do zbadania najlepszej dostępnej terapii z połączonymi kohortami CRE.
• Badanie 2: Grupa przypadków CRE zostanie utworzona przez 248 pacjentów z zakażeniami CRE wybranych z kohorty badania 1. Na każdy przypadek CRE zostanie wybrany jeden pacjent kontrolny z CSE i 3 kontrole niezainfekowane. Ze względu na możliwą heterogeniczność spowodowaną różnymi typami infekcji, zdecydowaliśmy się na próbkowanie w stosunku 248/201*100%. Liczba dopasowanych kontroli została wybrana na cztery, co jest dobrze znane z tego, że dobrze przybliża moc pełnych danych kohortowych.
• Badanie 3 Kohorty CRE, CSE i niezainfekowane zostaną utworzone przez tych samych pacjentów, co w badaniu 2. W związku z tym uzasadnienie dotyczące wielkości próby jest takie samo jak w badaniu 2, jednak z uściśleniem, że dopasowanie zagnieżdżonych przypadków kontrolnych jest teraz postrzegane jako próbkowanie gęstości ekspozycji.

ANALIZA STATYSTYCZNA

• Studium 1. Wyniki związane z ekspozycją na różne zmienne zostaną porównane; ukierunkowanymi ekspozycjami będzie empiryczna aktywna terapia przeciwdrobnoustrojowa, wczesna ukierunkowana terapia zoptymalizowana i wczesna kontrola źródła. Schematy przeciwdrobnoustrojowe zostaną przeanalizowane jako empiryczne (podawane przed udostępnieniem testów wrażliwości) i celowane (później). Pierwszorzędowy punkt końcowy „śmiertelność z dowolnej przyczyny do dnia 30” zostanie przeanalizowany przy użyciu metod przeżycia (regresja Kaplana-Meiera, Coxa). Drugi pierwszorzędowy punkt końcowy „odpowiedź kliniczna w TOC” będzie analizowany jako wynik dychotomiczny, analizy regresji będą wykorzystywać model regresji logistycznej. Analiza drugorzędowych punktów końcowych będzie analogiczna. Odpowiedź mikrobiologiczna w TOC jest wynikiem polichotomicznym i zostanie przeanalizowana przy użyciu wielomianowej regresji logistycznej. Dobro dopasowania będzie oceniane przez cały czas. Selekcja zmiennych będzie oparta na kryterium informacyjnym Akaike.
• Badanie 2. Narażenie pacjentów na potencjalne czynniki ryzyka zostanie porównane między przypadkami CRE a grupą kontrolną CSE oraz między przypadkami CRE a grupą kontrolną dopuszczoną do leczenia. Przeprowadzona zostanie warstwowa i ważona analiza Coxa. Wielopoziomowe dane szpitalne (lokalny wskaźnik CRE, zużycie środków przeciwdrobnoustrojowych, środki kontroli zakażeń) zostaną również uwzględnione w powyższych analizach.
• Badanie 3. Wpływ zakażenia CRE na śmiertelność, długość pobytu, koszt, długość pobytu w szpitalu i OIT oraz długość wentylacji mechanicznej pacjentów zostanie oceniony przez porównanie z zakażeniem CSE i przyjętymi pacjentami. Wszystkie wyniki czasu do zdarzenia (w przypadku kosztów i dodatkowych dni w szpitalu/OIOM patrz poniżej) zostaną porównane przy użyciu technik przeżycia. Ponieważ wynikowa infekcja spowodowana CRE podlega konkurującemu ryzyku zgonu w szpitalu bez zakażenia CRE i wypisowi żywcem ze szpitala z zakażeniem CRE lub bez, analizy należy uzupełnić analizami konkurencyjnych wyników. Dobro dopasowania będzie oceniane przez cały czas. Dodatkowe dni w szpitalu/OIOM zostaną oszacowane przy użyciu wielostanowego podejścia Beyersmanna i in. Selekcja zmiennych będzie oparta na kryterium informacyjnym Akaike. Dobro dopasowania będzie oceniane przez cały czas.

WZGLĘDY ETYCZNE. Przed rozpoczęciem badania w ośrodku wymagana będzie zgoda odpowiedniej agencji regulacyjnej i lokalnych komisji ds. badań naukowych lub IRB na przeprowadzenie badania zgodnie z wymogami regulacyjnymi. Jest to badanie obserwacyjne i dlatego nie przeprowadza się żadnej interwencji w imieniu badania. Postępowanie ze wszystkimi pacjentami, w tym wszystkie przepisane schematy antybiotyków, będzie ustalane przez lekarza prowadzącego/zespół odpowiedzialny bez żadnej ingerencji. Przetwarzanie danych osobowych pacjentów zebranych w tym badaniu musi być zgodne z ustawą o ochronie danych z 1998 r. oraz dyrektywą europejską w sprawie prywatności danych.

MONITOROWANIE Badanie będzie monitorowane pod kątem jakości i spójności danych.