对碳青霉烯类耐药的肠杆菌科欧洲前瞻性队列研究 (EURECA)

假设：

H1：可以确定 5 个治愈率和死亡率的独立预测因素，包括积极的经验性治疗、早期靶向优化治疗和必要时的早期资源管理。

H2：对于肺炎、cIAI（复杂性腹内感染）和 BSI（血流感染），联合使用两种活性药物治疗，其中一种是（如果有的话）“活性”β-内酰胺（如美罗培南或亚胺培南，如果最低抑菌浓度[MIC] <16 mg/L，如果分离株像许多金属-β-内酰胺酶生产商那样敏感，则氨曲南，或者如果分离株像某些 OXA-48 生产商那样敏感，则使用头孢菌素）。 对于 cUTI（复杂性尿路感染），使用上述“活性”β-内酰胺、粘菌素或氨基糖苷类（如果在体外具有活性）的单一疗法与联合疗法一样有效。

H3。最佳可行技术的治愈试验 (TOC) 临床治愈率为 50%。 H4：特定的碳青霉烯酶类型不会独立影响治愈率或死亡率。

H5：由碳青霉烯 MIC <16 mg/L 的分离株引起的 CRE 感染与更高的治愈概率和更低的死亡率相关。

H6：可以发现五个显着的 CRE 感染独立预测因子（危险因素）。

H7：与碳青霉烯类敏感肠杆菌科 (CSE) 引起的感染或导致住院的其他疾病相比，CRE 引起的目标感染与更高的死亡率、住院时间和住院费用显着独立相关。

具体的目标。 O1。 旨在描述由 CRE 和 CRAB 引起的 cIAI、肺炎、cUTI 和 BSI 住院患者的特征、临床管理和结果。

O1A。 提供由 CRE 和 CRAB 引起的目标感染的患者队列，这些患者最终将用作历史队列，用于比较新药对这些生物体的疗效和安全性。

O1B。 确定由 CRE 和 CRAB 引起的 cIAI、肺炎、cUTI 和 BSI 患者的结果预测因子，并确定最佳替代疗法 (BAT)。

O1C。 探索性研究特定碳青霉烯酶和碳青霉烯-MIC 在 CRE 和 CRAB 感染结果中的重要性。

氧气。 确定由 CRE 引起的目标感染的风险因素，以便为这些感染的未来随机临床试验设计更有效的设计提供信息。

O3。 评估与 CRE 引起的目标感染相关的死亡率、住院时间和住院费用。

设计与研究 为了实现上述目标，设计了一个前瞻性、多国、多中心、观察和分析项目，包括 3 项研究。

研究 1。 为了分析 CRE 和 CRAB 感染的结果预测因子（目标 1），将对因 CRE 和 CRAB 导致目标感染的患者进行前瞻性队列研究。

研究 2. 对于 CRE 引起的目标感染的危险因素分析（目标 2），将进行嵌套病例-对照-对照。 第一组对照将由匹配的 CSE 感染患者组成，第二组对照将由 CRE 或 CSE 未感染患者的入院患者组成。

研究 3。 为了分析与 CRE 引起的目标感染相关的成本、结果影响和住院时间（目标 3），将进行匹配队列研究。 队列将由选定的因 CRE 感染的患者和因 CSE 感染的患者组成（与上述 CSE 对照组相同）。 此外，将研究未感染 CRE 或 CSE 的入院患者的对照组（与上述入院对照组相同）。

地点 这项研究将在来自西班牙、意大利、希腊、土耳其、塞尔维亚、克罗地亚、黑山、科索沃、阿尔巴尼亚、保加利亚和罗马尼亚的 50 家欧洲医院进行。

研究期研究的招募期计划为2016年2月至2017年6月。

终点（主要结果变量）见下文

研究变量和定义

• CRE：任何被鉴定为肠杆菌科的分离株，如果使用任何稀释方法显示最小抑菌浓度 (MIC) ≥ 1 mg/L 和/或如果使用亚胺培南或美罗培南的纸片扩散法（10 µg 纸片）则最小抑菌浓度 (MIC) ≤ 22 mm；所有其他都将被视为碳青霉烯类敏感菌株 (CSE)，但对厄他培南表现出耐药性的美罗培南和亚胺培南敏感菌株将被排除在外。
• CRAB：任何鉴定为鲍曼不动杆菌的分离株，如果使用任何稀释方法，亚胺培南或美罗培南的最低抑菌浓度 (MIC) ≥16 mg/L 和/或美罗培南 ≤17 mm 和/或亚胺培南 ≤15 ，如果使用圆盘-扩散法。
• 研究 1 的自变量：人口统计学、成人合并症（查尔森指数）、儿童合并症（ARPEC PPS 定义）、获得类型、成人全身炎症反应综合征严重程度、儿童败血症标准、Pitt 评分、SOFA 评分、APACHE- II 评分、PIM2、侵入性操作、中性粒细胞减少、微生物变量（多种或单一微生物感染、碳青霉烯酶产生者、碳青霉烯酶类型、易感性特征、碳青霉烯 MIC）、临床管理（源头控制和支持疗法）、抗菌治疗。
• 研究 2 的自变量：人口统计学、住院时间长短、流行病学变量（旅行、之前与 CRE 定殖者的接触、之前住院、疗养院或其他长期护理机构的居住情况、之前 CRE 定植）、合并症、获得类型、成人 SIRS 严重程度、儿童败血症、Pitt 评分、SOFA 评分、APACHE-II 评分、PIM2、侵入性操作、中性粒细胞减少、感染类型、微生物变量、过去 3 个月内接受的抗生素。
• 研究 3 的自变量：研究 2 中包含的所有变量。

数据收集和跟进 数据将由经过培训的当地调查人员收集。 从第 0 天起，将对患者进行为期 30 天的随访。研究进入前的数据将通过审查医疗记录或采访患者、他/她的家人或主治医护人员来收集。 之后，将对患者进行前瞻性随访。 如果患者在评估前已经出院，则必须根据预先设计的问卷通过门诊访问或电话评估结果。

微生物学研究。 所有程序都将使用公认的标准微生物协议在当地执行。 根据上述标准鉴定为 CRE 或 CRAB 的分离株将使用 CARBA-NP 测试在当地研究碳青霉烯酶的产生。 将收集对关键抗菌药物的敏感性测试。 分离株保存 CRE 和 CRAB 分离株将在当地至少保存在 -20ºC。

安全性评估 本研究将不使用研究药物。 不良事件将在随访期间作为一个感兴趣的变量收集，用于分析目的。

样本大小：

• 研究 1 计算了 CRE 和 CRAB 队列的样本量，以便这些队列可以作为“历史”队列，以便将来与 CRE 和 CRAB 的新药进行比较。 为此，由于新药结果变量的估计值未知，我们试图以 95% 的置信区间和 8% 的精度估计 BAT 的临床治愈率。 对于基于先前研究数据的估计治愈率 50%，五种感染类型中的每一种都需要 151 名患者（由于 CRE：cUTI、肺炎、cIAI 和 BSI；由于 CRAB：BSI）。 然而，由于大约 25% 的患者不会接受 BAT，我们将需要 201 名每种感染类型的患者，但鲍曼不动杆菌引起的 BSI 除外，我们需要 221 名患者，因为一些血液分离株在未指定 BAT 的地点被鉴定为不动杆菌属物种不会是鲍曼不动杆菌（总共 1025 名患者）。 这样的样本量也足以研究合并的 CRE 队列的最佳可用疗法。
• 研究 2：CRE 病例组将由从研究 1 队列中选出的 248 名 CRE 感染患者组成。 对于每个 CRE 病例，将选择一名 CSE 对照患者和 3 名未感染对照。 由于不同感染类型可能存在异质性，我们选择按 248/201*100% 的比例进行过度采样。 匹配对照的数量已选择为四个，这是众所周知的，可以很好地接近完整队列数据的功效。
• 研究 3 CRE、CSE 和未感染队列将由与研究 2 中相同的患者组成。因此，样本量的基本原理与研究 2 相同，但是经过改进，嵌套病例对照匹配现在被视为暴露密度采样。

统计分析

• 研究 1。 将比较与暴露于不同变量相关的结果；有针对性的暴露将是经验性活性抗菌治疗、早期靶向优化治疗和早期源头控制。 抗菌方案将作为经验性（在药敏试验可用之前进行）和靶向（之后）治疗进行分析。 将使用生存方法（Kaplan-Meier，Cox 回归）分析主要终点“第 30 天前任何原因造成的死亡率”。 另一个主要终点“TOC 的临床反应”将作为二分结果进行分析，回归分析将使用逻辑回归模型。 次要终点的分析将是类似的。 TOC 的微生物反应是一个多分类结果，将使用多项逻辑回归进行分析。 将始终评估拟合优度。 变量选择将基于 Akaike 的信息准则。
• 研究 2。将比较 CRE 病例和 CSE 对照之间以及 CRE 病例和入院对照之间患者暴露于潜在危险因素的情况。 将进行分层加权 Cox 分析。 上述分析还将考虑多级医院数据（当地 CRE 率、抗菌药物消耗、感染控制措施）。
• 研究 3. 通过与 CSE 感染和入院患者的比较，评估 CRE 感染对死亡率、住院时间、费用、住院时间和 ICU 住院时间以及机械通气时间的影响。 将使用生存技术比较所有事件发生时间结果（费用和额外住院/ICU 天数见下文）。 由于 CRE 导致的感染结局受无 CRE 感染的住院死亡和有或无 CRE 感染的存活出院的竞争风险的影响，因此分析应由竞争结局的分析补充。 将始终评估拟合优度。 额外的住院/ICU 天数将使用 Beyersmann 等人的多状态方法进行估算。 变量选择将基于 Akaike 的信息准则。 将始终评估拟合优度。

道德考虑。 在启动研究地点之前，将寻求适当的监管机构和当地研究伦理委员会或 IRB 的批准，以根据监管要求进行研究。 这是一项观察性研究，因此不会代表调查进行任何干预。 所有患者的管理，包括所有规定的抗生素治疗方案，将由负责的医生/团队决定，不受任何干扰。 本研究中收集的患者个人数据的处理应遵守 1998 年数据保护法和欧洲数据隐私指令。

监测 将监测研究的质量和数据的一致性。