Eurooppalainen tuleva kohorttitutkimus enterobakteereista, jotka osoittavat resistenssiä karbapeneemeille (EURECA)

HYPOTEESI:

H1: 5 riippumatonta paranemisen ja kuolleisuuden ennustajaa voidaan tunnistaa, mukaan lukien aktiivinen empiirinen hoito, varhainen kohdennettu optimoitu hoito ja tarvittaessa varhainen lähteen hallinta.

H2: Keuhkokuumeen, cIAI:n (komplisoitunut vatsansisäinen infektio) ja BSI:n (verenkiertoinfektio) yhdistelmähoito kahdella aktiivisella lääkkeellä, joista toinen on (jos saatavilla) "aktiivinen" beetalaktaami (kuten meropeneemi tai imipeneemi, jos estävä pitoisuus on pienin). [MIC] <16 mg/L, atstreonaami, jos isolaatti on herkkä, kuten monet metallo-beeta-laktamaasin tuottajat, tai kefalosporiini, jos isolaatti on herkkä, kuten joillakin OXA-48:n tuottajilla). cUTI:n (komplisoituneen virtsatieinfektion) kohdalla monoterapia "aktiivisella" beetalaktaamilla kuten edellä, kolistiinilla tai aminoglykosidilla (jos aktiivinen in vitro) on yhtä tehokas kuin yhdistelmähoito.

H3. Kliininen paranemisaste paranemistestissä (TOC) on 50 % BAT:lla. H4: Tietyt karbapenemaasityypit eivät vaikuta itsenäisesti paranemisnopeuteen tai kuolleisuuteen.

H5: CRE-infektiot, jotka aiheutuvat isolaateista, joiden karbapeneemin MIC on <16 mg/l, liittyvät suurempaan paranemisen todennäköisyyteen ja pienempään kuolleisuuteen.

H6: CRE-infektiolle löytyy viisi merkittävää riippumatonta ennustajaa (riskitekijää).

H7: CRE:n aiheuttamat kohdeinfektiot liittyvät merkittävästi ja itsenäisesti korkeampaan kuolleisuuteen, sairaalahoitoon ja sairaalakustannuksiin kuin karbapeneemille herkkien Enterobacteriaceae-bakteerien (CSE) tai muiden sairaalahoitoa aiheuttavien sairauksien aiheuttamat infektiot.

ERITYISET TAVOITTEET. O1. Luonnehtia CRE:n ja CRAB:n aiheuttamien cIAI-, keuhkokuume-, cUTI- ja BSI-potilaiden ominaisuuksia, kliinistä hoitoa ja tuloksia.

O1A. Luodaan CRE:n ja CRAB:n aiheuttamia kohdistettuja infektioita sairastavien potilaiden kohortteja, joita käytettäisiin lopulta historiallisina kohortteina uudempien lääkkeiden tehon ja turvallisuuden vertailuun näitä organismeja vastaan.

O1B. Tunnistaa CRE:n ja CRAB:n aiheuttamien cIAI-, keuhkokuume-, cUTI- ja BSI-potilaiden tulosennusteet sekä parhaan vaihtoehtoisen hoidon (BAT) tunnistaminen.

O1C. Tarkoituksena on tutkia spesifisen karbapenemaasin ja karbapeneemi-MIC:n merkitystä CRE- ja CRAB-infektioiden tuloksessa.

O2. Tunnistaa CRE:n aiheuttamien kohdeinfektioiden riskitekijät, jotta voidaan suunnitella tehokkaammin näitä infektioita koskevia satunnaistettuja kliinisiä tutkimuksia.

O3. Arvioida CRE:n aiheuttamiin kohdeinfektioihin liittyviä kuolleisuutta, sairaalahoidon kestoa ja sairaalakustannuksia.

SUUNNITTELU JA TUTKIMUKSET Edellä esitettyihin tavoitteisiin vastaamiseksi suunniteltiin tulevaisuudennäkyvä, monikansallinen, monikeskus-, havainnointi- ja analyyttinen projekti, joka sisältää 3 tutkimusta.

Tutkimus 1. CRE- ja CRAB-infektioiden (tavoite 1) tulosennustajien analysointia varten suoritetaan prospektiivinen kohorttitutkimus potilaista, joilla on CRE- ja CRAB-infektioiden kohdeinfektio.

Tutkimus 2. CRE:n aiheuttamien kohdeinfektioiden riskitekijöiden analysointia varten (tavoite 2) suoritetaan sisäkkäinen tapaus-kontrolli-kontrolli. Ensimmäisen kontrolliryhmän muodostavat vastaavat potilaat, joilla on CSE-infektio, ja toiset kontrolliryhmät potilaat, joilla ei ole CRE- tai CSE-tartuntaa.

Tutkimus 3. CRE:n aiheuttamiin kohdeinfektioihin (tavoite 3) liittyvien kustannusten, tulosvaikutusten ja oleskelun keston analysoimiseksi tehdään sovitettu kohorttitutkimus. Kohorttien muodostavat valitut potilaat, joilla on CRE-infektio, ja potilaat, joilla on CSE-infektio (identtinen yllä olevan CSE-kontrolliryhmän kanssa). Lisäksi tutkitaan kontrolliryhmä potilaista, joilla ei ole CRE- tai CSE-tartuntaa (identtinen yllä olevan hyväksytty kontrolliryhmän kanssa).

ASETUS Tämä tutkimus suoritetaan 50 eurooppalaisessa sairaalassa Espanjasta, Italiasta, Kreikasta, Turkista, Serbiasta, Kroatiasta, Montenegrosta, Kosovosta, Albaniasta, Bulgariasta ja Romaniasta.

OPINTAKAUSI Opintojen rekrytointijakso on suunniteltu helmikuusta 2016 kesäkuuhun 2017.

PÄÄKOHDAT (PÄÄTULOSMUUTTUJAT) Katso alla

TUTKIMUSMUUTTUJAT JA MÄÄRITELMÄT

• CRE: mikä tahansa Enterobacteriaceae-bakteeriksi tunnistettu isolaatti, jonka pienin estävä pitoisuus (MIC) on ≥1 mg/l, jos käytetään mitä tahansa laimennusmenetelmää ja/tai ≤22 mm, jos käytetään imipeneemin tai meropeneemin levydiffuusiomenetelmää (10 µg:n levyt); kaikkia muita pidetään karbapeneemille herkkinä (CSE), mutta meropeneemille ja imipeneemille herkkiä isolaatteja, jotka osoittavat resistenssiä ertapeneemille, ei oteta huomioon.
• CRAB: Mikä tahansa isolaatti, joka on tunnistettu Acinetobacter baumanniiksi ja jonka vähimmäisinhiboiva pitoisuus (MIC) on ≥16 mg/l imipeneemille tai meropeneemille mitä tahansa laimennusmenetelmää käytettäessä ja/tai ≤17 mm meropeneemille ja/tai ≤15 imipeneemille, jos käytetään kiekkoa. diffuusiomenetelmä.
• Riippumattomat muuttujat tutkimukselle 1: demografiset tiedot, aikuisten liitännäissairaudet (Charlsonin indeksi), liitännäissairaudet lapsilla (ARPEC PPS -määritelmät), hankinnan tyyppi, systeemisen tulehdusreaktion oireyhtymän vakavuus aikuisilla, sepsiskriteerit lapsilla, Pitt-pisteet, SOFA-pisteet, APACHE- II-pisteet, PIM2, invasiiviset toimenpiteet, neutropenia, mikrobiologiset muuttujat (poly- tai monomikrobiaalinen infektio, karbapenemaasin tuottaja, karbapenemaasien tyyppi, herkkyysprofiili, karbapeneemin MIC), kliininen hoito (lähteiden hallinta ja tukihoito), antimikrobinen hoito.
• Riippumattomat muuttujat tutkimukselle 2: väestötiedot, sairaalahoidon pituus, epidemiologiset muuttujat (matkat, aikaisempi kontakti CRE:n kolonisoimien henkilöiden kanssa, aiempi sairaalahoito, hoitokodissa tai muussa pitkäaikaishoitolaitoksessa asuminen, CRE:n aikaisempi kolonisaatio), liitännäissairaudet, hankinnan tyyppi , SIRS-vakavuus aikuisilla, sepsis lapsilla, Pitt-pisteet, SOFA-pisteet, APACHE-II-pisteet, PIM2, invasiiviset toimenpiteet, neutropenia, infektiotyyppi, mikrobiologiset muuttujat, viimeisten 3 kuukauden aikana saadut antibiootit.
• Tutkimuksen 3 riippumattomat muuttujat: kaikki tutkimukseen 2 sisältyvät.

TIETOJEN KERÄÄMINEN JA SEURANTA Tiedot keräävät koulutetut paikalliset tutkijat. Potilaita seurataan 30 päivän ajan päivästä 0. Ennen tutkimukseen tuloa tiedot kerätään tarkastelemalla potilastietoja tai haastattelemalla potilasta, hänen perhettään tai hoitohenkilökuntaa. Sen jälkeen potilaita seurataan tulevaisuuteen. Jos potilas on kotiutettu ennen arviointia, tulos tulee arvioida avohoitokäynnillä tai puhelinsoitolla esisuunnittelukyselyn mukaisesti.

MIKROBIOLOGISET TUTKIMUKSET. Kaikki toimenpiteet suoritetaan paikallisesti hyväksyttyjen, standardien mikrobiologisten protokollien mukaisesti. CRE:ksi tai CRAB:ksi edellä olevien kriteerien mukaisesti tunnistetut isolaatit tutkitaan paikallisesti karbapenemaasituotannon suhteen käyttämällä CARBA-NP-testiä. Herkkyystestit tärkeimmille mikrobilääkkeille kerätään. Isolaattien säilytys CRE- ja CRAB-isolaatit säilytetään paikallisesti vähintään -20 ºC:ssa.

TURVALLISUUSARVIOINTI Tässä tutkimuksessa ei käytetä tutkimuslääkkeitä. Haittatapahtuma kerätään seurannan aikana yhdeksi kiinnostavaksi muuttujaksi analyysitarkoituksiin.

OTOSKOKO :

• Tutkimus 1 CRE- ja CRAB-kohorttien otoskoko laskettiin siten, että kohortit voivat toimia "historiallisina" kohortteina tulevaa vertailua varten uusiin CRE- ja CRAB-lääkkeisiin. Tätä varten ja koska uuden lääkkeen tulosmuuttujan arviot ovat tuntemattomia, pyrimme arvioimaan BAT:n kliinisen paranemisasteen 95 %:n luottamusvälillä ja 8 %:n tarkkuudella. Aiempien tutkimusten tietojen perusteella arvioituun 50 %:n paranemisasteeseen tarvitaan 151 potilasta kuhunkin viidestä infektiotyypistä (CRE:n vuoksi: cUTI, keuhkokuume, cIAI ja BSI; CRAB: BSI:n vuoksi). Koska noin 25 % potilaista ei kuitenkaan saa parasta käytettävissä olevaa tekniikkaa, tarvitsemme 201 potilasta kutakin infektiotyyppiä kohden lukuun ottamatta A. baumanniin aiheuttamaa BSI:tä, johon tarvitsemme 221, koska jotkut veri-isolaatit on tunnistettu Acinetobacter spp:ksi paikoissa, joissa ei ole määritelty laji ei ole A. baumannii (yhteensä 1025 potilasta). Tällainen otoskoko riittää myös parhaan saatavilla olevan terapian selvittämiseen yhdistetyillä CRE-kohorteilla.
• Tutkimus 2: CRE-tapausryhmän muodostaa 248 potilasta, joilla on CRE-infektio, jotka valitaan tutkimuksen 1 kohortista. Jokaista CRE-tapausta kohden valitaan yksi CSE-kontrollipotilas ja 3 ei-tartuntaa saavaa kontrollia. Eri infektiotyypeistä johtuvan mahdollisen heterogeenisyyden vuoksi olemme valinneet ylinäytteen suhteella 248/201*100%. Vastaavien kontrollien lukumääräksi on valittu neljä, mikä tunnetaan hyvin likimääräisenä koko kohorttidatan tehoa.
• Tutkimus 3 CRE-, CSE- ja ei-tartunnan saaneet kohortit muodostavat samat potilaat kuin tutkimuksessa 2. Siksi otoskoon perustelut ovat samat kuin tutkimuksessa 2, mutta tarkennuksella, että sisäkkäistä tapauskontrollien vastaavuutta pidetään nyt altistustiheyden näytteenotto.

TILASTOLLINEN ANALYYSI

• Tutkimus 1. Eri muuttujille altistumiseen liittyviä tuloksia verrataan; Kohdennettuja altistuksia ovat empiirinen aktiivinen antimikrobinen hoito, varhainen kohdennettu optimoitu hoito ja varhainen lähteen hallinta. Antimikrobiset hoito-ohjelmat analysoidaan empiirisenä (annetaan ennen kuin herkkyystesti on saatavilla) ja kohdennettuna (sen jälkeen) hoitona. Ensisijainen päätetapahtuma "kuolleisuus mistä tahansa syystä päivään 30 asti" analysoidaan käyttämällä eloonjäämismenetelmiä (Kaplan-Meier, Cox-regressio). Toinen ensisijainen päätetapahtuma "kliininen vaste TOC:ssa" analysoidaan kaksijakoisena tuloksena, regressioanalyysit käyttävät logistista regressiomallia. Toissijaisten päätepisteiden analyysi on analoginen. Mikrobiologinen vaste TOC:ssa on polykotominen tulos, ja se analysoidaan käyttämällä multinomiaalista logistista regressiota. Sopivuutta arvioidaan koko ajan. Muuttujien valinta perustuu Akaiken tietokriteeriin.
• Tutkimus 2. Potilaiden mahdollisille riskitekijöille altistumista verrataan CRE-tapausten ja CSE-kontrollien välillä sekä CRE-tapausten ja hyväksyttyjen kontrollien välillä. Suoritetaan ositettu ja painotettu Cox-analyysi. Yllä olevissa analyyseissä huomioidaan myös monitasoiset sairaalatiedot (paikallinen CRE, antimikrobinen kulutus, infektioiden torjuntatoimenpiteet).
• Tutkimus 3. CRE-infektion vaikutusta kuolleisuuteen, oleskelun kestoon, kustannuksiin, sairaala- ja tehohoitojakson pituuteen sekä potilaiden koneellisen ventilaation pituuteen arvioidaan vertaamalla CSE-infektion ja vastaanotettujen potilaiden vaikutuksia. Kaikkia tapahtumaan kuluvia tuloksia (kustannukset ja ylimääräiset sairaala-/tehohoitopäivät katso alla) verrataan selviytymistekniikoita käyttäen. Koska CRE:n aiheuttama infektion lopputulos on altis kilpaileville kuolemanriskeille sairaalassa ilman CRE-infektiota ja kotiutettuna sairaalasta elävänä CRE-infektion kanssa tai ilman, analyyseja on täydennettävä kilpailevien tulosten analyyseillä. Sopivuutta arvioidaan koko ajan. Ylimääräiset sairaala-/tehohoitopäivät arvioidaan käyttämällä Beyersmannin et al. Muuttujien valinta perustuu Akaiken tietokriteeriin. Sopivuutta arvioidaan koko ajan.

EETTISET NÄKÖKOHDAT. Ennen tutkimuspaikan aloittamista haetaan lupa asianomaiselta sääntelyviranomaiselta ja paikallisilta tutkimuksen eettisiltä komiteoilta tai IRB:ltä tutkimuksen suorittamiseksi säädösten vaatimusten mukaisesti. Tämä on havainnointitutkimus, joten tutkimuksen puolesta ei tehdä mitään. Vastuussa oleva lääkäri/ryhmä päättää kaikkien potilaiden hoidosta, mukaan lukien kaikki määrätyt antibioottiohjelmat, ilman häiriöitä. Tässä tutkimuksessa kerättyjen potilaiden henkilötietojen käsittelyssä on noudatettava vuoden 1998 tietosuojalakia ja Euroopan tietosuojadirektiiviä.

SEURANTA Tutkimusta seurataan tietojen laadun ja johdonmukaisuuden osalta.