Une étude des voies oxydatives dans la fatigue liée à la SEP

1Contexte 1.1 Sclérose en plaques La sclérose en plaques est la cause la plus fréquente d'incapacité non traumatique chez les jeunes adultes aux États-Unis. C'est une maladie inflammatoire, démyélinisante et neurodégénérative du système nerveux central. Les patients atteints de SEP présentent souvent divers types de symptômes invalidants tels que la fatigue chronique ou la douleur. La plupart des patients présentant une évolution initiale récurrente-rémittente développent à un moment donné une aggravation insidieuse de l'invalidité, c'est-à-dire une SEP progressive secondaire. En revanche, environ 15% des patients atteints de sclérose en plaques connaissent une évolution insidieusement progressive dès le début. On pense que la sclérose en plaques progressive primaire et secondaire a une physiopathologie similaire. Ainsi, les stratégies de prise en charge des symptômes des patients en rechute ne s'appliquent pas nécessairement aux personnes atteintes d'une maladie évolutive ; cependant, la plupart des essais de traitement symptomatique ont été réalisés sur des populations de patients cycliques ou mixtes, négligeant une grande partie des patients atteints de formes évolutives de la maladie. L'investigateur prévoit d'aborder un problème clinique et physiopathologique important dans cette étude proposée.

1.2 La fatigue dans la sclérose en plaques La fatigue définie par un manque subjectif d'énergie physique ou mentale perçu par l'individu dans ses activités habituelles est le symptôme le plus courant et le plus invalidant de la sclérose en plaques. La sévérité de la fatigue n'est pas corrélée avec la dépression ou l'incapacité neurologique. Elle peut avoir un impact considérable sur les activités physiques et cognitives et ainsi affecter négativement la qualité de vie de nombreux patients. Il n'y a pas de médicaments spécifiquement approuvés pour la fatigue dans la sclérose en plaques. De nombreux troubles inflammatoires chroniques sont associés à la fatigue et l'inflammation périphérique est supposée être un contributeur important à la pathogenèse de la fatigue. Une étude par spectroscopie a rapporté une diminution du rapport N-acétylaspartate/créatine dans plusieurs régions du cerveau, indiquant ainsi que la perte axonale est un facteur contributif possible . Dans une étude transversale sur la SEP récurrente-rémittente, les patients fatigués présentaient une atrophie plus sévère du striatum, du thalamus et des circonvolutions frontales et pariétales par rapport aux patients non fatigués.

En conséquence directe de la pathophysiologie inconnue, très peu d'interventions pharmacologiques sont disponibles pour la fatigue dans la sclérose en plaques. Le glutamate, un neurotransmetteur essentiel impliqué dans l'excitotoxicité et la neurodégénérescence, peut également jouer un rôle dans la genèse de la fatigue. Deux études sur un antagoniste des récepteurs du glutamate (mémantine) ont rapporté une aggravation de la fatigue chez les patients atteints de sclérose en plaques. De plus, l'investigateur a constaté que, par rapport au placebo, le riluzole (un médicament ayant une certaine activité anti-glutamate) a aggravé la fatigue chez les patients atteints de sclérose en plaques très précoce. Ceci est en contraste frappant avec les preuves pathologiques suggérant qu'une transmission excessive de glutamate peut être un effecteur final dans la dégénérescence neuronale et axonale dans des modèles animaux de sclérose en plaques. Le stress oxydatif dû au déséquilibre entre les oxydants et les antioxydants dans le système nerveux central peut également être un contributeur majeur à la neurodégénérescence. On ne sait pas si le stress oxydatif joue un rôle dans la pathogenèse de la fatigue dans la sclérose en plaques.

1.3 Échelles d'évaluation de la fatigue La plupart des échelles de fatigue utilisées dans les études sur la sclérose en plaques ont été principalement élaborées et validées pour être utilisées dans d'autres conditions médicales. Les deux échelles auto-complétées largement utilisées dans la recherche sur la sclérose en plaques sont l'échelle de gravité de la fatigue et l'échelle d'impact de la fatigue modifiée.

1.3a. Échelle de gravité de la fatigue : cette échelle a été conçue à l'origine pour identifier les caractéristiques communes de la fatigue chez les patients atteints de sclérose en plaques et de lupus. Il évalue l'impact de la fatigue sur plusieurs résultats, en mettant l'accent sur la fatigue physique. Il est composé de 9 questions avec des réponses fournies sur une échelle de Likert en 7 points. Le score de l'échelle est la moyenne des scores des items et des scores plus élevés indiquent une fatigue plus sévère.

1.3b.Échelle modifiée de l'impact de la fatigue : cette échelle a été proposée par le Multiple Sclerosis Council for Clinical Practice Guidelines comme instrument de choix pour évaluer la fatigue dans la sclérose en plaques. Il est dérivé de l'échelle d'impact de la fatigue en 40 points. Elle comporte 21 items et évalue plus de dimensions de la fatigue que l'échelle de gravité de la fatigue : physique (9 items), cognitive (10 items) et psychosociale (2 items). Le score de l'échelle est la somme des 21 items et un score plus élevé indique une fatigue plus sévère. L'échelle a montré une bonne reproductibilité, une facilité d'utilisation et une bonne corrélation avec les scores de l'échelle de sévérité de la fatigue. Une valeur seuil de 38 distingue les patients fatigués des patients atteints de sclérose en plaques non fatigués.

2.Raison d'être 2.1 Effet de la N-acétyl cystéine dans la fatigue liée à la SEP La N-acétyl cystéine est un précurseur biodisponible par voie orale de l'acide aminé cystéine et est utilisée pour traiter l'hépatotoxicité induite par l'acétaminophène. La demi-vie du médicament chez l'adulte est d'environ 5,6 heures. En tant que tel, il a été administré deux ou trois fois par jour dans divers essais qui ont documenté un effet biologique. Il protège le foie en rétablissant les concentrations hépatiques de cystéine et de glutathion (GSH - un antioxydant intracellulaire majeur). Outre les propriétés antioxydantes, la N-acétyl cystéine, en augmentant la concentration intracellulaire de cystéine et en activant l'antiporteur glutamate-cystéine, finit par diminuer la transmission glutamatergique. Hypothétiquement, en diminuant l'excitotoxicité, il pourrait protéger les neurones dans différents modèles de lésions neuronales et de neurodégénérescence. Son excellent profil d'innocuité et ses propriétés neuroprotectrices potentielles font de la N-acétylcystéine une cible intéressante pour l'examen de ses propriétés anti-fatigue chez les patients atteints de sclérose en plaques progressive. La N-acétyl cystéine administrée par voie orale produit des concentrations biologiquement pertinentes de N-acétyl cystéine dans le liquide céphalo-rachidien à des doses bien tolérées. Une étude a montré un effet d'une seule injection de N-acétyl cystéine sur les rapports redox du glutathion dans le sang suivis de changements dans la concentration de glutathion dans le cerveau en utilisant la spectroscopie par résonance magnétique 7T chez 3 patients atteints de la maladie de Parkinson et 3 témoins.

Les essais cliniques de la N-acétyl cystéine orale pour une grande variété de conditions cliniques ont utilisé une gamme de doses quotidiennes différentes (de 600 mg à 6000 mg par jour). L'investigateur de l'étude a choisi la dose quotidienne de 3750 mg (1250 mg administrés trois fois par jour), sur la base de sa bonne tolérance, de l'observance du traitement et du minimum d'effets indésirables rapportés dans un essai clinique récent.

2.2 Raison de l'utilisation d'un groupe placebo

Il n'existe aucun traitement approuvé par la FDA pour la fatigue dans la sclérose en plaques. Il n'y a pas non plus de norme de soins car divers essais ont rapporté des résultats incohérents sur l'effet de l'amantadine dans la fatigue liée à la sclérose en plaques. Conformément à la Déclaration d'Helsinki, lorsqu'il existe un traitement standard pour une maladie, le placebo ne doit généralement pas être utilisé dans les essais cliniques. Cependant, la Déclaration d'Helsinki soutient la position selon laquelle le placebo peut être acceptable dans le cadre où il n'existe aucune thérapie standard éprouvée :

Les avantages, les risques, les inconvénients et l'efficacité d'une nouvelle intervention doivent être comparés à ceux de la meilleure intervention éprouvée actuelle, sauf dans les circonstances suivantes :

• L'utilisation d'un placebo, ou l'absence de traitement, est acceptable dans les études où aucune intervention éprouvée n'existe actuellement ; ou alors
• Lorsque, pour des raisons méthodologiques impérieuses et scientifiquement fondées, l'utilisation d'un placebo est nécessaire pour déterminer l'efficacité ou l'innocuité d'une intervention et que les patients qui reçoivent un placebo ou aucun traitement ne seront soumis à aucun risque de préjudice grave ou irréversible.

2.3 Lacune dans la gestion de la fatigue Les essais de traitement symptomatique de la fatigue ont été de petite taille, de faible puissance et avec des défauts méthodologiques. En tant que tel, tirer des conclusions fermes et faire des recommandations thérapeutiques a été difficile. Ainsi, la fatigue dans la sclérose en plaques reste très difficile à gérer malgré son impact important sur la vie des patients. Un problème lors de l'étude de la fatigue chez les patients atteints de sclérose en plaques récurrente-rémittente a été la possibilité d'une fatigue accrue pendant les rechutes de la maladie et avec des traitements spécifiques modificateurs de la maladie tels que l'interféron. Il n'y a pas eu d'étude portant sur les effets de la pharmacothérapie sur la fatigue chez les patients atteints d'une maladie évolutive. De plus, les connaissances des chercheurs sur la physiopathologie sous-jacente de la fatigue dans la sclérose en plaques sont rares et les futures études d'intervention sur la fatigue devraient inclure des biomarqueurs pour élucider davantage les mécanismes potentiels des effets observés.

L'investigateur de l'étude émet l'hypothèse que la fatigue chez les patients atteints de sclérose en plaques progressive est associée à une augmentation de la concentration de glutamate et à une diminution de la concentration de glutathion sur la spectroscopie cérébrale au départ. L'investigateur de l'étude émet également l'hypothèse que la fatigue est associée à des modifications de divers métabolites de la voie oxydative dans le sang périphérique.

4. Conception de l'étude 4.1 Aperçu de la conception de l'étude : il s'agit d'un essai randomisé, contrôlé par placebo, à groupes parallèles, à double insu et à centre unique sur l'effet de la N-acétylcystéine par rapport au placebo sur la fatigue chez les patients atteints de sclérose en plaques progressive définie selon les critères de McDonald. Les sujets, qui entrent dans la phase de traitement de l'étude, seront assignés au hasard à la N-acétylcystéine (1250 mg 3 fois par jour ou au placebo (trois fois par jour) pendant 4 semaines. Il y aura 3 visites d'étude en personne (dépistage, consultation de référence et les semaines 4 et 2 par téléphone (semaine 2 et semaine 6, soit 2 semaines après la fin de la dernière dose de médicament à l'étude). Les visites auront toutes lieu le matin pour maximiser la cohérence des évaluations et évaluer les principaux résultats dans les 2 heures suivant la dose matinale du médicament à l'étude. Des questionnaires et des échantillons de recherche seront obtenus avant l'examen neurologique ou l'imagerie par résonance magnétique. Les prélèvements sanguins de recherche seront obtenus juste après la fin du questionnaire. La spectroscopie cérébrale sera obtenue moins de 2 heures après la dose matinale du médicament à l'étude afin de maximiser la détection de l'effet biologique du médicament à l'étude.

4.2 Sites d'inscription Les inscriptions débuteront en août 2016. La période d'inscription durera 6 mois. Les patients seront inscrits à l'essai à l'Université de Californie à San Francisco.

4.3 Visites d'étude 4.3a Période de dépistage : La durée totale de la période de dépistage est de 4 semaines. 5 autres patients atteints de sclérose en plaques progressive qui se sont portés volontaires pour participer à l'essai clinique, mais qui avaient un score de dépistage modifié sur l'échelle d'impact de la fatigue de

4.3b Période de traitement : la durée totale de la période de traitement en aveugle est de 4 semaines. Après la visite de sélection, les détails des critères d'inclusion/exclusion des patients éligibles seront examinés par l'investigateur de l'étude. Les participants éligibles à l'étude seront randomisés selon un rapport d'environ 2: 1 dans l'un des deux bras de N-acétyl cystéine ou de placebo. L'assignation au groupe de traitement sera réalisée en aveugle pendant toute la durée de l'étude. Une visite téléphonique de la semaine 2 sera effectuée pour déterminer la tolérance du médicament à l'étude.

4.3c Visite téléphonique de suivi : deux semaines après la prise de la dernière dose du médicament à l'étude, des questionnaires sur l'échelle de fatigue sont remplis par téléphone par le coordinateur de l'étude afin de recueillir les mesures d'innocuité et d'efficacité de l'étude. Une visite téléphonique supplémentaire doit être effectuée 2 semaines après la randomisation pour évaluer l'innocuité, la tolérabilité et l'observance des médicaments à l'étude.

4.5 Période de visite d'étude : La période de dépistage peut aller jusqu'à 4 semaines. Les visites de référence doivent être effectuées dans les 28 jours suivant la visite de dépistage. Visite téléphonique de la semaine 2 à +/- 5 jours du jour 14 et visite de la semaine 4 du jour 28 +/- 7 jours de référence. L'appel téléphonique de suivi est terminé +/- 5 jours de la visite de la semaine 6.