MS疲労における酸化経路の研究

1 背景 1.1 多発性硬化症 多発性硬化症は、米国の若年成人における非外傷性障害の最も一般的な原因です。 これは、中枢神経系の炎症性、脱髄性および神経変性疾患です。 MS の患者は、慢性的な疲労や痛みなど、さまざまな種類の身体障害の症状を経験することがよくあります。 初期の再発寛解コースを持つほとんどの患者は、ある時点で潜在的な障害の悪化、すなわち二次進行性MSを発症します。 対照的に、多発性硬化症患者の約 15% は、発症から潜行性に進行する経過を経験します。 一次および二次進行性多発性硬化症は、同様の生理病理を有すると考えられています。 そのため、再発患者の症状を管理するための戦略は、進行性疾患の患者には必ずしも当てはまらない場合があります。ただし、ほとんどの対症療法試験は、再発寛解患者または混合患者集団で行われており、進行型の疾患を持つ患者の大部分を無視しています。 治験責任医師は、この提案された研究で重要な臨床的および病態生理学的問題に対処することを計画しています。

1.2 多発性硬化症における疲労 通常の活動で個人が知覚する身体的または精神的エネルギーの主観的欠如によって定義される疲労は、多発性硬化症の最も一般的で身体障害を引き起こす症状です。 疲労の重症度は、うつ病や神経障害とは相関していません。 身体活動や認知活動に大きな影響を与える可能性があり、多くの患者の生活の質に悪影響を及ぼす可能性があります。 多発性硬化症の疲労に対して特に承認された薬はありません。 多くの慢性炎症性疾患は疲労に関連しており、末梢の炎症は疲労の病因の重要な要因であると考えられています。 分光研究では、脳のいくつかの領域でN-アセチルアスパラギン酸/クレアチン比が減少したことが報告されており、すべてが軸索の損失を考えられる要因として指摘しています. 横断的な再発寛解型 MS 研究では、疲労した患者は、疲労していない患者と比較して、線条体、視床、前頭回および頭頂回の萎縮がより深刻でした。

未知の病態生理学の直接的な結果として、多発性硬化症の疲労に利用できる薬理学的介入はほとんどありません。 興奮毒性と神経変性に関与する重要な神経伝達物質であるグルタミン酸も、疲労の発生に関与している可能性があります。 グルタミン酸受容体拮抗薬 (メマンチン) の 2 つの研究では、多発性硬化症患者の疲労の悪化が報告されています。 さらに、治験責任医師は、プラセボと比較して、リルゾール（抗グルタミン酸活性のある薬剤）が非常に初期の多発性硬化症患者の疲労を悪化させることを発見しました. これは、過剰なグルタミン酸伝達が、多発性硬化症の動物モデルにおけるニューロンおよび軸索変性の最終的なエフェクターである可能性があることを示唆する病理学的証拠とは対照的です。 中枢神経系におけるオキシダントと抗酸化物質の間の不均衡による酸化ストレスも、神経変性の主要な原因である可能性があります。 酸化ストレスが多発性硬化症の疲労の病因に関与しているかどうかは不明です。

1.3 疲労評価尺度 多発性硬化症の研究で使用される疲労尺度のほとんどは、主に他の病状で使用するために開発および検証されたものです。 多発性硬化症の研究で広く使用されている 2 つの自己完成尺度は、疲労重症度尺度と修正疲労影響尺度です。

1.3a。 Fatigue Severity Scale: この尺度はもともと、多発性硬化症と狼瘡患者の疲労に共通する特徴を特定するために設計されました。 肉体的疲労に重点を置いて、いくつかの結果に対する疲労の影響を評価します。 回答は 7 段階のリッカート スケールで提供される 9 つの質問で構成されます。 スケール スコアはアイテム スコアの平均値であり、スコアが高いほど疲労度が高いことを示します。

1.3b.修正疲労影響尺度: この尺度は、多発性硬化症の疲労を評価するための最適な手段として、多発性硬化症評議会によって臨床実践ガイドラインとして提案されています。 これは、40項目の疲労影響スケールから派生しています。 これには 21 項目があり、疲労重症度尺度よりも多くの疲労の側面を評価します: 身体的 (9 項目)、認知的 (10 項目)、心理社会的 (2 項目)。 尺度スコアは 21 項目の合計であり、スコアが高いほど疲労度が高いことを示します。 スケールは、良好な再現性、使いやすさ、および疲労重症度スケール スコアとの良好な相関関係を示しています。 カットオフ値 38 は、疲労している患者と疲労していない多発性硬化症患者を区別します。

2. 理論的根拠 2.1 MS 疲労における N-アセチル システインの効果 N-アセチル システインは、経口で生物学的に利用可能なアミノ酸システインの前駆体であり、アセトアミノフェン誘発性肝毒性の治療に使用されます。 成人の薬物半減期は約 5.6 時間です。 そのため、生物学的効果が記録されているさまざまな試験で、1日2回または3回投与されています. システインとグルタチオン (GSH - 主要な細胞内抗酸化物質) の肝臓濃度を回復することにより、肝臓を保護します。 抗酸化特性に加えて、N-アセチルシステインは、システインの細胞内濃度を増加させ、グルタミン酸-システインアンチポーターを活性化することにより、最終的にグルタミン酸作動性伝達を減少させます. 仮説的には、興奮毒性を低下させることにより、神経細胞の損傷と神経変性のさまざまなモデルで神経細胞を保護する可能性があります. 優れた安全性プロファイルと潜在的な神経保護特性により、N-アセチル システインは、進行性多発性硬化症患者の抗疲労特性を調べるための魅力的なターゲットとなっています。 経口投与された N-アセチル システインは、忍容性の高い用量で生物学的に適切な脳脊髄液濃度の N-アセチル システインを生成します。 ある研究では、N-アセチルシステインの単回注射が血中グルタチオンレドックス比に及ぼす影響と、それに続くパーキンソン病患者 3 人と対照 3 人における 7T 磁気共鳴分光法を使用した脳内グルタチオン濃度の変化が示されました。

さまざまな臨床状態に対する経口 N-アセチル システインの臨床試験では、さまざまな 1 日用量 (1 日あたり 600 mg から 6000 mg) が使用されています。 治験責任医師は、最近の臨床試験で報告された良好な忍容性、治療コンプライアンス、および最小限の副作用に基づいて、1 日 3750 mg の用量 (1250 mg を 1 日 3 回投与) を選択しました。

2.2 プラセボ群を使用する理由

多発性硬化症の疲労に対する FDA 承認の治療法はありません。 多発性硬化症の疲労に対するアマンタジンの効果について、さまざまな試験で一貫性のない結果が報告されているため、標準治療もありません。 ヘルシンキ宣言に従って、疾患の標準治療が存在する場合、プラセボは一般に臨床試験で使用されるべきではありません. しかし、ヘルシンキ宣言は、証明された標準療法が存在しない環境ではプラセボが許容できるというスタンスを支持しています。

新しい介入の利点、リスク、負担、および有効性は、次の状況を除いて、現在証明されている最良の介入と比較してテストする必要があります。

• 現在証明された介入が存在しない研究では、プラセボの使用または無治療が許容されます。また
• 説得力があり科学的に妥当な方法論的理由により、介入の有効性または安全性を判断するためにプラセボの使用が必要であり、プラセボまたは治療を受けていない患者が重大または不可逆的な害のリスクにさらされない場合。

2.3 疲労管理におけるギャップ 疲労に対する対症療法の試験は小規模で、力不足で、方法論的な欠陥がありました。 そのため、確固たる結論を導き出し、治療を推奨することは困難でした。 このように、多発性硬化症の疲労は、患者の生活に大きな影響を与えるにもかかわらず、依然として管理が非常に困難です。 再発寛解型多発性硬化症患者の疲労を研究する際の問題は、疾患の再発中およびインターフェロンなどの特定の疾患修飾療法による疲労の増加の可能性でした。 進行性疾患患者の疲労に対する薬物療法の効果に焦点を当てた研究はありません。 さらに、多発性硬化症における疲労の根底にある病態生理学に関する研究者の知識は不足しており、疲労に対する介入の将来の研究には、観察された効果の潜在的なメカニズムをさらに解明するためのバイオマーカーが含まれる必要があります.

この研究の研究者は、進行性多発性硬化症患者の疲労は、ベースラインでの脳分光法によるグルタミン酸の増加とグルタチオン濃度の減少に関連しているという仮説を立てています。 この研究の研究者はまた、疲労は末梢血中のさまざまな酸化経路代謝産物の変化に関連しているという仮説を立てています。

4. 研究デザイン 4.1 研究デザインの概要: これは、進行性多発性硬化症患者の疲労に対する N-アセチルシステイン対プラセボの効果に関する 4 週間の無作為化、プラセボ対照、並行群、二重盲検、単一施設試験です。マクドナルド基準で。 研究の治療段階に入った被験者は、4週間、N-アセチルシステイン（1250mgを1日3回またはプラセボ（1日3回））のいずれかにランダムに割り当てられます.3回の直接の研究訪問（スクリーニング、ベースライン、および第 4 週と第 2 週に電話で訪問します (第 2 週と、最後の治験薬投与を完了してから 2 週間後の第 6 週)。 訪問はすべて午前中に行われ、評価の一貫性を最大限に高め、治験薬の朝の投与から2時間以内に主な結果を評価します。 アンケート、および研究サンプルは、神経学的検査または磁気共鳴画像法の前に取得されます。 研究採血は、アンケートの完了直後に取得されます。 脳分光法は、治験薬の生物学的効果の検出を最大化するために、治験薬の朝の投与後2時間以内に取得されます。

4.2 登録サイト 登録は 2016 年 8 月に開始されます。 登録期間は6ヶ月です。 患者は、カリフォルニア大学サンフランシスコ校の試験に登録されます。

4.3 研究訪問 4.3a スクリーニング期間: スクリーニング期間の合計期間は 4 週間です。 臨床試験への参加を志願したが、スクリーニング修正疲労影響尺度スコアが

4.3b 治療期間: 盲検治療期間の合計期間は 4 週間です。 スクリーニング訪問後、適格な患者の包含/除外基準の詳細が調査担当者によってレビューされます。 適格な研究参加者は、N-アセチルシステインまたはプラセボのいずれかの 2 つのアームのいずれかに、約 2:1 の比率で無作為化されます。 治療グループの割り当ては、研究期間中盲検化されます。 治験薬の耐性を判断するために、2週間の電話訪問が完了します。

4.3c 電話でのフォローアップ: 治験薬の最終用量を服用してから 2 週間後、治験コーディネーターが電話で疲労尺度アンケートに回答し、治験の安全性と有効性の測定値を収集します。 治験薬の安全性、忍容性、コンプライアンスを評価するために、無作為化から 2 週間後に追加の電話での訪問を完了する必要があります。

4.5 治験来院期間: スクリーニング期間は最大 4 週間です。 ベースラインの訪問は、スクリーニング訪問から28日以内に完了する必要があります。 2 週目は 14 日目の +/- 5 日間に電話で訪問し、4 週目はベースラインの 28 +/- 7 日間に訪問します。 フォローアップの電話は、週 6 の訪問の +/- 5 日で完了します。