MS 피로의 산화 경로 연구

1배경 1.1 다발성 경화증 다발성 경화증은 미국의 젊은 성인에서 비외상성 장애의 가장 흔한 원인입니다. 중추 신경계의 염증성, 탈수 초성 및 신경 퇴행성 질환입니다. 다발성 경화증 환자는 종종 만성 피로 또는 통증과 같은 다양한 유형의 장애 증상을 경험합니다. 초기 재발-완화 과정을 가진 대부분의 환자는 어느 시점에서 잠행성 장애 악화, 즉 속발성 진행성 다발성 경화증이 발생합니다. 대조적으로, 다발성 경화증 환자의 약 15%는 발병 시 서서히 진행되는 과정을 경험합니다. 원발성 및 속발성 진행성 다발성 경화증은 유사한 생리 병리학을 갖는 것으로 생각됩니다. 따라서 재발 환자의 증상을 관리하기 위한 전략은 진행성 질환 환자에게 반드시 적용되는 것은 아닙니다. 그러나 대부분의 증상 치료 시험은 재발 완화 또는 혼합 환자 집단에서 수행되어 진행성 형태의 환자를 무시했습니다. 조사자는 이 제안된 연구에서 중요한 임상적 및 병태생리학적 문제를 다룰 계획입니다.

1.2 다발성 경화증의 피로 일상적인 활동을 하는 개인이 인지하는 신체적 또는 정신적 에너지의 주관적인 부족으로 정의되는 피로는 다발성 경화증의 가장 흔하고 장애가 되는 증상입니다. 피로의 심각도는 우울증이나 신경학적 장애와 상관관계가 없습니다. 이는 상당한 신체적 및 인지적 활동에 영향을 미칠 수 있으므로 많은 환자의 삶의 질에 부정적인 영향을 미칩니다. 다발성 경화증의 피로에 대해 특별히 승인된 약물은 없습니다. 많은 만성 염증성 장애는 피로와 관련이 있으며 말초 염증은 피로 병인에 중요한 기여를 하는 것으로 가정됩니다. 분광학 연구는 여러 뇌 영역에서 감소된 N-아세틸아스파르테이트/크레아틴 비율을 보고했으며, 따라서 모두 가능한 기여 요인으로 축삭 손실을 지적합니다. 횡단면 재발 완화 MS 연구에서 피로 환자는 피로하지 않은 환자에 비해 선조체, 시상, 전두엽 및 정수리 이랑의 위축이 더 심했습니다.

알려지지 않은 병태생리학의 직접적인 결과로, 다발성 경화증의 피로에 사용할 수 있는 약리학적 개입은 거의 없습니다. 흥분 독성 및 신경퇴화와 관련된 중요한 신경 전달 물질인 글루타메이트도 피로 발생에 역할을 할 수 있습니다. 글루타메이트 수용체 길항제(메만틴)에 대한 두 가지 연구에서 다발성 경화증 환자의 피로 악화가 보고되었습니다. 또한 조사관은 위약과 비교하여 riluzole(일부 항글루타메이트 활성이 있는 약물)이 초기 다발성 경화증 환자의 피로를 악화시킨다는 사실을 발견했습니다. 이것은 과도한 글루타메이트 전달이 다발성 경화증 동물 모델에서 신경 및 축삭 변성의 최종 이펙터일 수 있음을 시사하는 병리학적 증거와 뚜렷한 대조를 이룹니다. 중추 신경계에서 산화제와 항산화제 사이의 불균형으로 인한 산화 스트레스도 신경퇴화의 주요 원인일 수 있습니다. 산화 스트레스가 다발성 경화증에서 피로의 병인에 역할을 하는지는 알려져 있지 않습니다.

1.3 피로 등급 척도 다발성 경화증 연구에 사용되는 대부분의 피로 척도는 주로 다른 의학적 조건에서 사용하기 위해 개발되고 검증되었습니다. 다발성 경화증 연구에서 널리 사용되는 두 가지 자가 완성 척도는 피로 심각도 척도와 수정된 피로 영향 척도입니다.

1.3a. 피로 심각도 척도: 이 척도는 원래 다발성 경화증 및 루푸스 환자의 피로의 일반적인 특징을 식별하기 위해 고안되었습니다. 육체적 피로에 중점을 두고 피로가 여러 결과에 미치는 영향을 평가합니다. 그것은 7점 리커트 척도로 제공되는 응답과 함께 9개의 질문으로 구성됩니다. 척도 점수는 항목 점수의 평균이며 점수가 높을수록 피로가 심함을 나타냅니다.

1.3b.수정된 피로 영향 척도: 이 척도는 임상 진료 지침을 위한 다발성 경화증 위원회에서 다발성 경화증의 피로를 평가하기 위한 선택 도구로 제안했습니다. 40개 항목의 피로 영향 척도에서 파생됩니다. 21개 항목이 있으며 피로 심각도 척도보다 더 많은 차원의 피로를 평가합니다: 신체적(9개 항목), 인지적(10개 항목) 및 심리사회적(2개 항목). 척도 점수는 21개 항목의 합계이며 점수가 높을수록 피로가 심한 것을 의미한다. 척도는 우수한 재현성, 사용 용이성 및 피로 심각도 척도 점수와의 우수한 상관관계를 보여주었습니다. 컷오프 값 38은 피로하지 않은 다발성 경화증 환자와 피로한 환자를 구별합니다.

2.근거 2.1 다발성 경화증 피로에 대한 N-아세틸 시스테인의 효과 N-아세틸 시스테인은 아미노산 시스테인의 경구 생체 이용 가능 전구체이며 아세트아미노펜 유발 간독성을 치료하는 데 사용됩니다. 성인의 약물 반감기는 약 5.6시간입니다. 이와 같이 생물학적 효과를 기록한 다양한 시험에서 하루에 두세 번 제공되었습니다. 그것은 시스테인과 글루타티온(GSH-주요 세포내 항산화제)의 간 농도를 회복시켜 간을 보호합니다. 항산화 특성 외에도 N-아세틸 시스테인은 시스테인의 세포 내 농도를 증가시키고 글루타메이트-시스테인 역수송체를 활성화함으로써 결국 글루타메이트 전달을 감소시킵니다. 가설적으로 흥분 독성을 줄임으로써 신경 손상 및 신경 퇴행의 다양한 모델에서 신경 세포를 보호할 수 있습니다. 우수한 안전성 프로필과 잠재적인 신경 보호 특성으로 인해 N-아세틸 시스테인은 진행성 다발성 경화증 환자의 피로 방지 특성을 검사하기 위한 매력적인 표적이 되었습니다. 경구 투여된 N-아세틸 시스테인은 내약성이 좋은 용량에서 N-아세틸 시스테인의 생물학적으로 관련된 뇌척수액 농도를 생성합니다. 한 연구에서는 3명의 파킨슨병 환자와 3명의 대조군에서 7T 자기 공명 분광법을 사용하여 뇌의 글루타티온 농도 변화에 따른 혈액 글루타티온 산화환원 비율에 대한 N-아세틸 시스테인의 단일 주입 효과를 보여주었습니다.

다양한 임상 조건에 대한 경구용 N-아세틸 시스테인의 임상 시험에서는 다양한 일일 용량(하루 600mg에서 6000mg까지)을 사용했습니다. 연구 조사관은 최근 임상 시험에서 보고된 우수한 내약성, 치료 순응도 및 최소 부작용을 기준으로 3750mg(1일 3회 1250mg)의 일일 용량을 선택했습니다.

2.2 위약군을 사용하는 이유

다발성 경화증의 피로에 대한 FDA 승인 치료법은 없습니다. 또한 다양한 임상시험에서 다발성 경화증 피로에 대한 아만타딘의 효과에 대해 일관되지 않은 결과가 보고되었기 때문에 치료 표준도 없습니다. 헬싱키 선언에 따라 질병에 대한 표준 치료법이 존재하는 경우 일반적으로 위약을 임상 시험에 사용해서는 안 됩니다. 그러나 헬싱키 선언은 입증된 표준 요법이 존재하지 않는 환경에서 위약이 허용될 수 있다는 입장을 지지합니다.

새로운 개입의 이점, 위험, 부담 및 효과는 다음 상황을 제외하고 현재 가장 입증된 개입과 비교하여 테스트해야 합니다.

• 현재 입증된 개입이 없는 연구에서는 위약을 사용하거나 치료를 하지 않는 것이 허용됩니다. 또는
• 강력하고 과학적으로 건전한 방법론적 이유로 개입의 효능 또는 안전성을 결정하기 위해 위약 사용이 필요하고 위약을 받거나 치료를 받지 않는 환자가 심각하거나 돌이킬 수 없는 피해의 위험에 노출되지 않는 경우.

2.3 피로 관리의 격차 피로에 대한 증상 치료 시도는 규모가 작고 능력이 부족하며 방법론적 결함이 있습니다. 따라서 확고한 결론을 도출하고 치료 권장 사항을 만드는 것은 어려웠습니다. 따라서 다발성 경화증의 피로는 환자의 삶에 상당한 영향을 미치지만 관리하기가 매우 어렵습니다. 재발 완화 다발성 경화증 환자의 피로를 연구할 때 문제는 질병이 재발하는 동안 인터페론과 같은 특정 질병 수정 요법으로 피로가 증가할 가능성이 있다는 것입니다. 진행성 질환 환자의 피로에 대한 약물 요법의 효과에 초점을 맞춘 연구는 없습니다. 또한, 다발성 경화증에서 피로의 근본적인 병리생리학에 관한 연구 조사자의 지식은 부족하며 피로에 대한 개입에 대한 향후 연구에는 관찰된 효과의 잠재적인 메커니즘을 추가로 설명하기 위한 바이오마커가 포함되어야 합니다.

연구 조사자는 진행성 다발성 경화증 환자의 피로가 베이스라인에서 뇌 분광법에서 증가된 글루타메이트 및 감소된 글루타티온 농도와 관련이 있다는 가설을 세웠습니다. 연구 조사관은 또한 피로가 말초 혈액의 다양한 산화 경로 대사 산물의 변화와 관련이 있다는 가설을 세웠습니다.

4. 연구 설계 4.1 연구 설계 개요: 이것은 정의된 진행성 다발성 경화증 환자의 피로에 대한 N-아세틸 시스테인 대 위약의 효과에 대한 4주 무작위, 위약 대조, 병렬 그룹, 이중 맹검, 단일 센터 시험입니다. 맥도날드 기준. 연구의 치료 단계에 들어가는 피험자는 무작위로 4주 동안 N-아세틸 시스테인(1250mg 1일 3회 또는 위약(1일 3회)으로 배정됩니다. 기준선 및 전화를 통한 4주 및 2주차 방문(2주차 및 마지막 연구 약물 투여 완료 후 2주인 6주차). 방문은 평가의 일관성을 최대화하고 연구 약물의 아침 투여 2시간 이내에 주요 결과를 평가하기 위해 모두 아침에 이루어질 것입니다. 신경 학적 검사 또는 자기 공명 영상 전에 설문지 및 연구 샘플을 얻습니다. 연구 채혈은 설문지 작성 직후에 이루어집니다. 뇌 분광법은 연구 약물의 생물학적 효과의 검출을 최대화하기 위해 연구 약물의 아침 투여 후 2시간 이내에 획득될 것입니다.

4.2 등록 사이트 등록은 2016년 8월에 시작됩니다. 등록 기간은 6개월입니다. 환자는 University of California San Francisco에서 시험에 등록됩니다.

4.3 연구 방문 4.3a 스크리닝 기간: 총 스크리닝 기간은 4주입니다. 임상 시험 참여를 자원했지만 스크리닝 수정 피로 영향 척도 점수가

4.3b 치료 기간: 맹검 치료 기간의 총 기간은 4주입니다. 스크리닝 방문 후, 적격 환자의 포함/제외 기준 세부 사항은 연구 조사관에 의해 검토될 것입니다. 자격이 있는 연구 참가자는 N-아세틸 시스테인 또는 위약의 두 팔 중 하나에 대략 2:1 비율로 무작위 배정됩니다. 치료 그룹 할당은 연구 기간 동안 맹검됩니다. 연구 약물의 내약성을 결정하기 위해 2주차 전화 방문이 완료됩니다.

4.3c 후속 전화 방문: 연구 약물의 마지막 용량을 복용한 지 2주 후 연구 코디네이터가 전화로 피로 척도 설문지를 작성하여 연구의 안전성 및 효능 측정을 수집합니다. 연구 약물의 안전성, 내약성 및 순응도를 평가하기 위해 무작위 배정으로부터 2주 후에 추가 전화 방문을 완료해야 합니다.

4.5 연구 방문 기간: 심사 기간은 최대 4주까지 가능합니다. 기준선 방문은 스크리닝 방문 후 28일 이내에 완료되어야 합니다. 2주차 전화 방문은 14일 +/- 5일에, 4주차는 28일 +/- 7일 기준선에 방문합니다. 후속 전화 통화는 6주차 방문 +/- 5일 완료됩니다.