Studie oxidačních drah při únavě RS

1 Pozadí 1.1 Roztroušená skleróza Roztroušená skleróza je nejčastější příčinou netraumatického postižení u mladých dospělých v USA. Jde o zánětlivé, demyelinizační a neurodegenerativní onemocnění centrálního nervového systému. Pacienti s RS často pociťují různé typy invalidizujících symptomů, jako je chronická únava nebo bolest. U většiny pacientů s počátečním relabujícím-remitujícím průběhem se v určitém bodě rozvine zákeřné zhoršení invalidity, tj. sekundární progresivní RS. Naproti tomu asi 15 % pacientů s roztroušenou sklerózou má od počátku zákeřně progresivní průběh. Předpokládá se, že primární a sekundární progresivní roztroušená skleróza mají podobnou fyziopatologii. Jako takové se strategie pro zvládání symptomů u pacientů s recidivou nemusí nutně vztahovat na pacienty s progresivním onemocněním; nicméně většina studií symptomatické léčby byla provedena u relabujících-remitujících nebo smíšených populací pacientů, přičemž byla zanedbána velká část pacientů s progresivními formami onemocnění. Zkoušející plánuje v této navrhované studii řešit důležitý klinický a patofyziologický problém.

1.2 Únava u roztroušené sklerózy Únava definovaná subjektivním nedostatkem fyzické nebo duševní energie vnímané jedincem při běžných činnostech je nejčastějším a invalidizujícím příznakem roztroušené sklerózy. Závažnost únavy nekoreluje s depresí nebo neurologickým postižením. Může výrazně ovlivnit fyzické a kognitivní aktivity, a tím negativně ovlivnit kvalitu života mnoha pacientů. Neexistují žádné léky speciálně schválené pro únavu u roztroušené sklerózy. Mnoho chronických zánětlivých onemocnění je spojeno s únavou a předpokládá se, že periferní zánět je důležitým přispěvatelem k patogenezi únavy. Spektroskopická studie uvádí snížený poměr N-acetylaspartát/kreatin v několika oblastech mozku, takže všechny ukazují na ztrátu axonů jako možný přispívající faktor. V průřezové studii relabující-remitující RS měli unavení pacienti závažnější atrofii striata, thalamu a frontálních a parietálních gyri ve srovnání s neunavenými pacienty.

Jako přímý důsledek neznámé patofyziologie je k dispozici velmi málo farmakologických intervencí pro únavu u roztroušené sklerózy. Glutamát, kritický neurotransmiter zapojený do excitotoxicity a neurodegenerace, může také hrát roli v genezi únavy. Dvě studie antagonisty glutamátového receptoru (memantin) zaznamenaly zhoršení únavy u pacientů s roztroušenou sklerózou. Kromě toho výzkumník zjistil, že ve srovnání s placebem riluzol (lék s určitou antiglutamátovou aktivitou) zhoršil únavu u pacientů s velmi časnou roztroušenou sklerózou. To je v ostrém kontrastu s patologickými důkazy naznačujícími, že nadměrný přenos glutamátu může být konečným efektorem neuronální a axonální degenerace na zvířecích modelech roztroušené sklerózy. Oxidační stres v důsledku nerovnováhy mezi oxidanty a antioxidanty v centrálním nervovém systému může být také hlavním přispěvatelem k neurodegeneraci. Není známo, zda oxidační stres hraje roli v patogenezi únavy u roztroušené sklerózy.

1.3 Stupnice hodnocení únavy Většina škál únavy používaných ve studiích roztroušené sklerózy byla primárně vyvinuta a ověřena pro použití v jiných zdravotních stavech. Dvě široce používané škály s vlastním vyplněním ve výzkumu roztroušené sklerózy jsou škála závažnosti únavy a škála dopadu modifikované únavy.

1.3a. Stupnice závažnosti únavy: Tato stupnice byla původně navržena k identifikaci společných rysů únavy u pacientů s roztroušenou sklerózou a lupusem. Hodnotí vliv únavy na několik výsledků, s důrazem na fyzickou únavu. Skládá se z 9 otázek s odpověďmi poskytnutými na 7bodové Likertově škále. Skóre stupnice je průměrem bodového hodnocení a vyšší skóre značí závažnější únavu.

1.3b. Modifikovaná stupnice dopadu únavy: Tato stupnice byla navržena Radou pro klinickou praxi Rady pro roztroušenou sklerózu jako nástroj volby pro hodnocení únavy u roztroušené sklerózy. Je odvozena ze 40-položkové stupnice dopadu únavy. Má 21 položek a posuzuje více dimenzí únavy než škála závažnosti únavy: fyzickou (9 položek), kognitivní (10 položek) a psychosociální (2 položky). Skóre škály je součtem 21 položek a vyšší skóre ukazuje na závažnější únavu. Stupnice prokázala dobrou reprodukovatelnost, snadné použití a dobrou korelaci se skóre stupnice závažnosti únavy. Hraniční hodnota 38 odlišuje unavené a neunavené pacienty s roztroušenou sklerózou.

2. Odůvodnění 2.1 Účinek N-acetylcysteinu na únavu RS N-acetylcystein je orálně biologicky dostupný prekurzor aminokyseliny cysteinu a používá se k léčbě hepatotoxicity vyvolané acetaminofenem. Poločas léku u dospělých je asi 5,6 hodiny. Jako takový byl podáván dvakrát nebo třikrát denně v různých studiích, které prokázaly biologický účinek. Chrání játra obnovením jaterních koncentrací cysteinu a glutathionu (GSH – hlavní intracelulární antioxidant). Kromě antioxidačních vlastností N-acetylcystein zvýšením intracelulární koncentrace cysteinu a aktivací glutamát-cysteinového antiporteru nakonec snižuje glutamátergní přenos. Hypoteticky, snížením excitotoxicity, může chránit neurony v různých modelech neuronálního poškození a neurodegenerace. Vynikající bezpečnostní profil a potenciální neuroprotektivní vlastnosti činí z N-acetylcysteinu atraktivní cíl pro zkoumání jeho protiúnavových vlastností u pacientů s progresivní roztroušenou sklerózou. Orálně podávaný N-acetylcystein produkuje biologicky relevantní koncentrace N-acetylcysteinu v mozkomíšním moku v dávkách, které jsou dobře tolerovány. Jedna studie prokázala účinek jedné injekce N-acetylcysteinu na redoxní poměry glutathionu v krvi následované změnami koncentrace glutathionu v mozku pomocí 7T magnetické rezonanční spektroskopie u 3 pacientů s Parkinsonovou chorobou a 3 kontrol.

Klinické zkoušky perorálního N-acetylcysteinu pro širokou škálu klinických stavů používaly řadu různých denních dávek (od 600 mg do 6000 mg za den). Řešitel studie zvolil denní dávku 3750 mg (1250 mg podávanou třikrát denně) na základě její dobré snášenlivosti, dodržování léčby a minimálních nežádoucích účinků hlášených v nedávné klinické studii.

2.2 Důvod pro použití placebo skupiny

Neexistují žádné způsoby léčby únavy u roztroušené sklerózy schválené FDA. Neexistuje také žádná standardní péče, protože různé studie uvádějí nekonzistentní zjištění o účinku amantadinu na únavu z roztroušené sklerózy. Podle Helsinské deklarace, pokud existuje standardní léčba onemocnění, by se v klinických studiích obecně nemělo používat placebo. Helsinská deklarace však podporuje názor, že placebo může být přijatelné v podmínkách, kde neexistuje žádná ověřená standardní terapie:

Přínosy, rizika, zátěž a účinnost nového zásahu musí být testovány oproti těm nejlepším současným ověřeným zásahům, s výjimkou následujících okolností:

• Použití placeba nebo žádná léčba je přijatelná ve studiích, kde v současnosti neexistuje prokázaná intervence; nebo
• Tam, kde je z přesvědčivých a vědecky podložených metodických důvodů použití placeba nezbytné ke stanovení účinnosti nebo bezpečnosti intervence, a pacienti, kteří dostávají placebo nebo žádnou léčbu, nebudou vystaveni žádnému riziku vážného nebo nevratného poškození.

2.3 Mezera ve zvládání únavy Zkoušky symptomatické léčby únavy byly malé, nedostatečné a s metodologickými nedostatky. Vyvozování pevných závěrů a vytváření terapeutických doporučení bylo proto obtížné. Únava u roztroušené sklerózy tak zůstává velmi obtížně zvládnutelná i přes její podstatný dopad na život pacientů. Problémem při studiu únavy u pacientů s relabující-remitující roztroušenou sklerózou byla možnost zvýšené únavy během relapsů onemocnění a při specifických terapiích modifikujících onemocnění, jako je interferon. Nebyla provedena žádná studie zaměřená na účinky farmakoterapie při únavě u pacientů s progresivním onemocněním. Kromě toho jsou znalosti výzkumného pracovníka týkající se základní patofyziologie únavy u roztroušené sklerózy vzácné a budoucí studie intervence na únavu by měly zahrnovat biomarkery k dalšímu objasnění potenciálních mechanismů pozorovaných účinků.

Výzkumník studie předpokládá, že únava u pacientů s progresivní roztroušenou sklerózou je spojena se zvýšenou koncentrací glutamátu a sníženou koncentrací glutathionu při spektroskopii mozku na začátku. Řešitel studie také předpokládá, že únava je spojena se změnami různých metabolitů oxidační dráhy v periferní krvi.

4. Uspořádání studie 4.1 Přehled uspořádání studie: Jedná se o 4týdenní randomizovanou, placebem kontrolovanou, paralelní skupinu, dvojitě zaslepenou, jednocentrickou studii o účinku N-acetylcysteinu oproti placebu na únavu u pacientů s progresivní roztroušenou sklerózou definovanou podle kritérií McDonald. Subjekty, které vstoupí do léčebné fáze studie, budou náhodně přiřazeny buď k N-acetylcysteinu (1250 mg 3krát denně nebo placebu (třikrát denně) po dobu 4 týdnů. Budou 3 osobní studijní návštěvy (screening, výchozí stav a návštěvy v týdnu 4 a 2 po telefonu (týden 2 a týden 6, což jsou 2 týdny po dokončení poslední dávky studovaného léku). Všechny návštěvy proběhnou ráno, aby se maximalizovala konzistence hodnocení a vyhodnotily hlavní výsledky do 2 hodin po ranní dávce studijní medikace. Dotazníky a výzkumné vzorky budou získány před neurologickým vyšetřením nebo magnetickou rezonancí. Výzkumné odběry krve budou získány těsně po vyplnění dotazníku. Mozková spektroskopie bude získána méně než 2 hodiny po ranní dávce studovaného léčiva, aby se maximalizovala detekce biologického účinku studovaného léčiva.

4.2 Místa pro registraci Registrace bude zahájena v srpnu 2016. Doba zápisu bude trvat 6 měsíců. Pacienti budou zařazeni do studie na University of California San Francisco.

4.3 Studijní návštěvy 4.3a Období screeningu: Celková délka období screeningu je 4 týdny. Dalších 5 pacientů s progresivní roztroušenou sklerózou, kteří se dobrovolně přihlásili k účasti v klinické studii, ale měli screeningové modifikované skóre dopadu únavy

4.3b Doba léčby: Celková doba zaslepené léčby je 4 týdny. Po screeningové návštěvě budou podrobnosti kritérií pro zařazení/vyloučení vhodných pacientů zkontrolovány zkoušejícím studie. Způsobilí účastníci studie budou randomizováni v poměru přibližně 2:1 do jednoho ze dvou ramen buď N-acetylcysteinu nebo placeba. Přiřazení léčebné skupiny bude po dobu trvání studie zaslepeno. Bude dokončena telefonická návštěva za týden-2, aby se zjistila tolerance studovaného léku.

4.3c Následná telefonická návštěva: Dva týdny po užití poslední dávky studijního léku vyplní koordinátor studie po telefonu dotazníky na stupnici únavy, aby se shromáždila měření bezpečnosti a účinnosti studie. Další telefonická návštěva musí být dokončena 2 týdny od randomizace k posouzení bezpečnosti, snášenlivosti a kompliance studijního léku.

4.5 Okno studijní návštěvy: Doba prověřování může být až 4 týdny. Základní návštěvy musí být dokončeny do 28 dnů od screeningové návštěvy. Telefonická návštěva v týdnu 2 v +/- 5 dnech 14. dne a návštěva v týdnu 4 v den 28+/-7 dní výchozího stavu. Následný telefonát je dokončen +/- 5 dní návštěvy v týdnu 6.