Studium oksydacyjnych ścieżek w zmęczeniu stwardnienia rozsianego

1 Tło 1.1 Stwardnienie rozsiane Stwardnienie rozsiane jest najczęstszą przyczyną nieurazowej niepełnosprawności u młodych dorosłych w Stanach Zjednoczonych. Jest to zapalna, demielinizacyjna i neurodegeneracyjna choroba ośrodkowego układu nerwowego. Pacjenci ze stwardnieniem rozsianym często doświadczają różnego rodzaju objawów powodujących niepełnosprawność, takich jak chroniczne zmęczenie lub ból. U większości pacjentów z początkowym przebiegiem rzutowo-remisyjnym rozwija się w pewnym momencie podstępne pogorszenie niesprawności, tj. wtórnie postępujące stwardnienie rozsiane. W przeciwieństwie do tego, około 15% pacjentów ze stwardnieniem rozsianym doświadcza podstępnie postępującego przebiegu od samego początku. Uważa się, że pierwotne i wtórnie postępujące stwardnienie rozsiane ma podobną fizjopatologię. W związku z tym strategie radzenia sobie z objawami pacjentów z nawrotem choroby niekoniecznie muszą mieć zastosowanie do osób z postępującą chorobą; jednak większość prób leczenia objawowego przeprowadzono w populacjach pacjentów z rzutami i remisją lub mieszanych, pomijając dużą część pacjentów z postępującymi postaciami choroby. Badacz planuje zająć się ważnym problemem klinicznym i patofizjologicznym w tym proponowanym badaniu.

1.2 Zmęczenie w stwardnieniu rozsianym Zmęczenie definiowane jako subiektywny brak energii fizycznej lub psychicznej odczuwany przez osobę przy zwykłych czynnościach jest najczęstszym i powodującym niepełnosprawność objawem stwardnienia rozsianego. Nasilenie zmęczenia nie jest skorelowane z depresją lub niepełnosprawnością neurologiczną. Może znacząco wpływać na aktywność fizyczną i poznawczą, a tym samym negatywnie wpływać na jakość życia wielu pacjentów. Nie ma leków specjalnie zatwierdzonych na zmęczenie w stwardnieniu rozsianym. Wiele przewlekłych zaburzeń zapalnych jest związanych ze zmęczeniem, a zapalenie obwodowe uważa się za ważny czynnik przyczyniający się do patogenezy zmęczenia. Badanie spektroskopowe wykazało zmniejszony stosunek N-acetyloasparaginian/kreatyna w kilku obszarach mózgu, co wskazuje na utratę aksonów jako możliwy czynnik przyczyniający się do tego. W przekrojowym badaniu rzutowo-remisyjnym stwardnienia rozsianego zmęczeni pacjenci mieli cięższą atrofię prążkowia, wzgórza oraz zakrętów czołowych i ciemieniowych w porównaniu z pacjentami nie odczuwającymi zmęczenia.

Jako bezpośrednia konsekwencja nieznanej patofizjologii, bardzo mała interwencja farmakologiczna jest dostępna dla zmęczenia w stwardnieniu rozsianym. Glutaminian, krytyczny neuroprzekaźnik zaangażowany w ekscytotoksyczność i neurodegenerację, może również odgrywać rolę w genezie zmęczenia. Dwa badania antagonisty receptora glutaminianu (memantyny) wykazały pogorszenie zmęczenia u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. Ponadto Badacz odkrył, że w porównaniu z placebo, riluzol (lek o pewnym działaniu antyglutaminowym) pogorszył zmęczenie u pacjentów z bardzo wczesną postacią stwardnienia rozsianego. Stoi to w ostrym kontraście z patologicznymi dowodami sugerującymi, że nadmierna transmisja glutaminianu może być ostatecznym efektorem w degeneracji neuronów i aksonów w zwierzęcych modelach stwardnienia rozsianego. Stres oksydacyjny spowodowany brakiem równowagi między utleniaczami i przeciwutleniaczami w ośrodkowym układzie nerwowym może również być głównym czynnikiem przyczyniającym się do neurodegeneracji. Nie wiadomo, czy stres oksydacyjny odgrywa rolę w patogenezie zmęczenia w stwardnieniu rozsianym.

1.3 Skale oceny zmęczenia Większość skal zmęczenia stosowanych w badaniach nad stwardnieniem rozsianym została pierwotnie opracowana i zatwierdzona do użytku w innych stanach medycznych. Dwie szeroko stosowane samouzupełniające się skale w badaniach nad stwardnieniem rozsianym to Skala Ciężkości Zmęczenia i Zmodyfikowana Skala Wpływu Zmęczenia.

1.3a. Skala ciężkości zmęczenia: Ta skala została pierwotnie zaprojektowana do identyfikacji wspólnych cech zmęczenia u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym i toczniem. Ocenia wpływ zmęczenia na kilka wyników, z naciskiem na zmęczenie fizyczne. Składa się z 9 pytań, na które udziela się odpowiedzi na 7-stopniowej skali Likerta. Wynik na skali jest średnią wyników pozycji, a wyższe wyniki wskazują na silniejsze zmęczenie.

1.3b.Zmodyfikowana Skala Wpływu Zmęczenia: Ta skala została zaproponowana przez Radę Stwardnienia Rozsianego ds. Wytycznych Praktyki Klinicznej jako narzędzie z wyboru do oceny zmęczenia w stwardnieniu rozsianym. Wywodzi się z 40-itemowej Skali Wpływu Zmęczenia. Składa się z 21 itemów i ocenia więcej wymiarów zmęczenia niż Skala Nasilenia Zmęczenia: fizyczny (9 itemów), poznawczy (10 itemów) i psychospołeczny (2 itemy). Wynik skali jest sumą 21 pozycji, a wyższy wynik wskazuje na silniejsze zmęczenie. Skala wykazała dobrą powtarzalność, łatwość użycia i dobrą korelację z wynikami skali nasilenia zmęczenia. Wartość odcięcia 38 odróżnia zmęczonych od niezmęczonych pacjentów ze stwardnieniem rozsianym.

2. Uzasadnienie 2.1 Wpływ N-acetylocysteiny na zmęczenie SM N-acetylocysteina jest biodostępnym po podaniu doustnym prekursorem aminokwasu cysteiny i jest stosowana w leczeniu hepatotoksyczności wywołanej acetaminofenem. Okres półtrwania leku u dorosłych wynosi około 5,6 godziny. Jako taki był podawany dwa lub trzy razy dziennie w różnych badaniach, które udokumentowały efekt biologiczny. Chroni wątrobę, przywracając wątrobowe stężenie cysteiny i glutationu (GSH – główny przeciwutleniacz wewnątrzkomórkowy). Oprócz właściwości przeciwutleniających, N-acetylocysteina, poprzez zwiększenie wewnątrzkomórkowego stężenia cysteiny i aktywację antyportera glutaminianu-cysteiny ostatecznie zmniejsza przekaźnictwo glutaminergiczne. Hipotetycznie, zmniejszając ekscytotoksyczność, może chronić neurony w różnych modelach uszkodzeń neuronów i neurodegeneracji. Doskonały profil bezpieczeństwa i potencjalne właściwości neuroprotekcyjne sprawiają, że N-acetylocysteina jest atrakcyjnym celem do badania jej właściwości przeciwzmęczeniowych u pacjentów z postępującym stwardnieniem rozsianym. Doustnie podawana N-acetylocysteina wytwarza biologicznie istotne stężenia N-acetylocysteiny w płynie mózgowo-rdzeniowym w dawkach, które są dobrze tolerowane. Jedno badanie wykazało wpływ pojedynczego wstrzyknięcia N-acetylocysteiny na wskaźniki redoks glutationu we krwi, a następnie zmiany stężenia glutationu w mózgu za pomocą spektroskopii rezonansu magnetycznego 7T u 3 pacjentów z chorobą Parkinsona i 3 osób z grupy kontrolnej.

W badaniach klinicznych doustnej N-acetylocysteiny w różnych stanach klinicznych stosowano różne dawki dzienne (od 600 mg do 6000 mg dziennie). Badacz wybrał dawkę dobową 3750 mg (1250 mg podawane trzy razy dziennie) w oparciu o dobrą tolerancję, zgodność leczenia i minimalne działania niepożądane odnotowane w niedawnym badaniu klinicznym.

2.2 Powód zastosowania grupy placebo

Nie ma zatwierdzonych przez FDA metod leczenia zmęczenia w stwardnieniu rozsianym. Nie ma również standardu opieki, ponieważ różne badania wykazały niespójne wyniki dotyczące wpływu amantadyny na zmęczenie związane ze stwardnieniem rozsianym. Zgodnie z Deklaracją Helsińską, gdy istnieją standardowe metody leczenia choroby, w badaniach klinicznych zasadniczo nie powinno się stosować placebo. Jednak Deklaracja Helsińska popiera stanowisko, że placebo może być dopuszczalne w warunkach, w których nie istnieje sprawdzona standardowa terapia:

Korzyści, ryzyko, obciążenia i skuteczność nowej interwencji należy porównać z korzyściami, zagrożeniami, obciążeniami i skutecznością najlepszej obecnie sprawdzonej interwencji, z wyjątkiem następujących okoliczności:

• Stosowanie placebo lub brak leczenia jest dopuszczalne w badaniach, w których nie istnieje obecnie sprawdzona interwencja; lub
• Jeżeli z nieodpartych i uzasadnionych naukowo powodów metodologicznych zastosowanie placebo jest konieczne do określenia skuteczności lub bezpieczeństwa interwencji, a pacjenci, którzy otrzymują placebo lub nie otrzymują żadnego leczenia, nie będą narażeni na żadne ryzyko poważnej lub nieodwracalnej szkody.

2.3 Luka w leczeniu zmęczenia Badania objawowe leczenia zmęczenia były niewielkie, miały niewystarczającą moc i miały wady metodologiczne. W związku z tym wyciągnięcie jednoznacznych wniosków i sformułowanie zaleceń terapeutycznych było trudne. Zatem zmęczenie w stwardnieniu rozsianym pozostaje bardzo trudne do opanowania, pomimo jego znacznego wpływu na życie pacjentów. Problemem podczas badania zmęczenia u pacjentów z rzutowo-remisyjną postacią stwardnienia rozsianego była możliwość zwiększonego zmęczenia podczas nawrotów choroby i przy specyficznych terapiach modyfikujących przebieg choroby, takich jak interferon. Nie przeprowadzono badań skupiających się na wpływie farmakoterapii zmęczenia u pacjentów z postępującą chorobą. Ponadto wiedza badacza badania dotycząca leżącej u podstaw patofizjologii zmęczenia w stwardnieniu rozsianym jest skąpa, a przyszłe badania interwencji na zmęczenie powinny obejmować biomarkery w celu dalszego wyjaśnienia potencjalnych mechanizmów obserwowanych efektów.

Badacz wysunął hipotezę, że zmęczenie u pacjentów z postępującym stwardnieniem rozsianym jest związane ze zwiększonym stężeniem glutaminianu i zmniejszonym stężeniem glutationu w badaniu spektroskopowym mózgu na początku badania. Badacz wysunął również hipotezę, że zmęczenie jest związane ze zmianami różnych metabolitów szlaku oksydacyjnego we krwi obwodowej.

4. Projekt badania 4.1 Przegląd projektu badania: Jest to 4-tygodniowe randomizowane, kontrolowane placebo, prowadzone w grupach równoległych, podwójnie ślepe, jednoośrodkowe badanie wpływu N-acetylocysteiny w porównaniu z placebo na zmęczenie u pacjentów z postępującym stwardnieniem rozsianym, zdefiniowanym według kryteriów McDonalda. Pacjenci, którzy wejdą w fazę leczenia, zostaną losowo przydzieleni do grupy otrzymującej N-acetylocysteinę (1250 mg 3 razy dziennie lub placebo (trzy razy dziennie) przez 4 tygodnie. Odbędą się 3 osobiste wizyty studyjne (badanie przesiewowe, wizyty przez telefon w tygodniu 4 i 2 (tydzień 2 i tydzień 6, czyli 2 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku). Wszystkie wizyty będą odbywać się rano, aby zmaksymalizować spójność ocen i ocenić główne wyniki w ciągu 2 godzin od porannej dawki badanego leku. Kwestionariusze i próbki do badań będą pobierane przed badaniem neurologicznym lub rezonansem magnetycznym. Krew do badań zostanie pobrana zaraz po wypełnieniu kwestionariusza. Spektroskopia mózgu zostanie przeprowadzona mniej niż 2 godziny po porannej dawce badanego leku, aby zmaksymalizować wykrywanie biologicznego efektu badanego leku.

4.2 Strony rejestracji Rejestracja rozpocznie się w sierpniu 2016 r. Okres zapisów będzie trwał 6 miesięcy. Pacjenci zostaną włączeni do badania na Uniwersytecie Kalifornijskim w San Francisco.

4.3 Wizyty studyjne 4.3a Okres badań przesiewowych: Łączny czas trwania okresu badań przesiewowych wynosi 4 tygodnie. Dodatkowych 5 pacjentów z postępującym stwardnieniem rozsianym, którzy zgłosili się na ochotnika do udziału w badaniu klinicznym, ale mieli zmodyfikowaną skalę wpływu zmęczenia w badaniu przesiewowym na

4.3b Okres leczenia: Całkowity czas trwania zaślepionego okresu leczenia wynosi 4 tygodnie. Po wizycie przesiewowej szczegółowe kryteria włączenia/wyłączenia kwalifikujących się pacjentów zostaną sprawdzone przez badacza. Kwalifikujący się uczestnicy badania zostaną losowo przydzieleni w stosunku około 2:1 do jednej z dwóch grup otrzymujących N-acetylocysteinę lub placebo. Przydział do grupy terapeutycznej będzie zaślepiony na czas trwania badania. W drugim tygodniu zostanie przeprowadzona wizyta telefoniczna w celu określenia tolerancji badanego leku.

4.3c Wizyta kontrolna przez telefon: Dwa tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku koordynator badania wypełnia telefonicznie kwestionariusze skali zmęczenia w celu zebrania środków bezpieczeństwa i skuteczności badania. Dodatkowa wizyta telefoniczna musi odbyć się po 2 tygodniach od randomizacji, aby ocenić bezpieczeństwo, tolerancję i zgodność badanego leku.

4.5 Okno wizyty studyjnej: Okres badań przesiewowych może trwać do 4 tygodni. Wizyty wyjściowe należy zakończyć w ciągu 28 dni od wizyty przesiewowej. Wizyta telefoniczna w 2. tygodniu w +/- 5 dniach dnia 14 i wizyta w 4. tygodniu w dniu 28 +/- 7 dni od linii bazowej. Uzupełniająca rozmowa telefoniczna jest zakończona +/- 5 dni w tygodniu 6 wizyty.