Eine Studie über oxidative Wege bei MS-Müdigkeit

1 Hintergrund 1.1 Multiple Sklerose Multiple Sklerose ist die häufigste Ursache für nicht-traumatische Behinderungen bei jungen Erwachsenen in den USA. Es ist eine entzündliche, demyelinisierende und neurodegenerative Erkrankung des zentralen Nervensystems. Patienten mit MS leiden häufig unter verschiedenen Arten von beeinträchtigenden Symptomen wie chronischer Müdigkeit oder Schmerzen. Die meisten Patienten mit anfänglich schubförmig remittierendem Verlauf entwickeln irgendwann eine schleichende Verschlechterung der Behinderung, also eine sekundär progrediente MS. Im Gegensatz dazu erleben etwa 15 % der Multiple-Sklerose-Patienten von Beginn an einen schleichend progredienten Verlauf. Es wird angenommen, dass primäre und sekundär progrediente Multiple Sklerose eine ähnliche Physiopathologie aufweisen. Daher gelten Strategien zur Behandlung der Symptome von Patienten mit Rückfällen möglicherweise nicht unbedingt für Patienten mit fortschreitender Erkrankung; Die meisten Studien zur symptomatischen Behandlung wurden jedoch an schubförmig remittierenden oder gemischten Patientenpopulationen durchgeführt, wobei ein großer Teil der Patienten mit progressiven Formen der Krankheit vernachlässigt wurde. Der Prüfarzt plant, in dieser vorgeschlagenen Studie ein wichtiges klinisches und pathophysiologisches Problem anzugehen.

1.2 Fatigue bei Multipler Sklerose Fatigue, definiert durch einen subjektiven Mangel an körperlicher oder geistiger Energie, der von der Person bei üblichen Aktivitäten wahrgenommen wird, ist das häufigste und behindernde Symptom der Multiplen Sklerose. Der Schweregrad der Erschöpfung korreliert nicht mit Depressionen oder neurologischen Behinderungen. Sie kann die körperlichen und kognitiven Aktivitäten erheblich beeinträchtigen und somit die Lebensqualität vieler Patienten beeinträchtigen. Es gibt keine Medikamente, die speziell für Müdigkeit bei Multipler Sklerose zugelassen sind. Viele chronische entzündliche Erkrankungen sind mit Erschöpfung verbunden, und es wird postuliert, dass periphere Entzündungen einen wichtigen Beitrag zur Pathogenese der Erschöpfung leisten. Eine spektroskopische Studie hat ein verringertes N-Acetylaspartat/Kreatin-Verhältnis in mehreren Gehirnregionen gemeldet, was allesamt auf einen axonalen Verlust als möglichen beitragenden Faktor hindeutet. In einer Querschnittsstudie zur schubförmig remittierenden MS hatten ermüdete Patienten eine stärkere Atrophie des Striatums, des Thalamus und der Frontal- und Parietalgyri als nicht ermüdete Patienten.

Als direkte Folge der unbekannten Pathophysiologie steht für Fatigue bei Multipler Sklerose nur sehr wenig pharmakologische Intervention zur Verfügung. Glutamat, ein kritischer Neurotransmitter, der an Exzitotoxizität und Neurodegeneration beteiligt ist, kann auch eine Rolle bei der Entstehung von Müdigkeit spielen. Zwei Studien mit einem Glutamatrezeptor-Antagonisten (Memantin) haben über eine Verschlechterung der Müdigkeit bei Patienten mit Multipler Sklerose berichtet. Darüber hinaus hat Investigator herausgefunden, dass Riluzol (ein Medikament mit einer gewissen Anti-Glutamat-Wirkung) im Vergleich zu Placebo die Müdigkeit bei Patienten mit sehr früher Multipler Sklerose verschlimmerte. Dies steht in scharfem Kontrast zu den pathologischen Beweisen, die darauf hindeuten, dass eine übermäßige Glutamatübertragung ein Endeffektor bei der neuronalen und axonalen Degeneration in Tiermodellen für Multiple Sklerose sein könnte. Oxidativer Stress aufgrund eines Ungleichgewichts zwischen Oxidantien und Antioxidantien im Zentralnervensystem kann ebenfalls einen wesentlichen Beitrag zur Neurodegeneration leisten. Es ist nicht bekannt, ob oxidativer Stress bei der Pathogenese von Müdigkeit bei Multipler Sklerose eine Rolle spielt.

1.3 Ermüdungsbewertungsskalen Die meisten Ermüdungsskalen, die in Multiple-Sklerose-Studien verwendet werden, wurden hauptsächlich für die Verwendung bei anderen Erkrankungen entwickelt und validiert. Die beiden weit verbreiteten selbstausfüllenden Skalen in der Multiple-Sklerose-Forschung sind die Fatigue Severity Scale und die Modified Fatigue Impact Scale.

1.3a. Fatigue Severity Scale: Diese Skala wurde ursprünglich entwickelt, um die gemeinsamen Merkmale von Müdigkeit bei Patienten mit Multipler Sklerose und Lupus zu identifizieren. Es bewertet die Auswirkungen der Ermüdung auf mehrere Ergebnisse, wobei der Schwerpunkt auf der körperlichen Ermüdung liegt. Es besteht aus 9 Fragen mit Antworten auf einer 7-Punkte-Likert-Skala. Der Skalenwert ist der Mittelwert der Itemwerte und höhere Werte weisen auf eine stärkere Ermüdung hin.

1.3b.Modified Fatigue Impact Scale: Diese Skala wurde vom Multiple Sclerosis Council for Clinical Practice Guidelines als Instrument der Wahl zur Beurteilung von Fatigue bei Multipler Sklerose vorgeschlagen. Sie wird von der 40-Punkte-Fatigue Impact Scale abgeleitet. Sie umfasst 21 Items und bewertet mehr Dimensionen der Erschöpfung als die Fatigue Severity Scale: körperlich (9 Items), kognitiv (10 Items) und psychosozial (2 Items). Die Skalenpunktzahl ist die Summe der 21 Punkte, und eine höhere Punktzahl weist auf eine stärkere Ermüdung hin. Die Skala hat eine gute Reproduzierbarkeit, Benutzerfreundlichkeit und eine gute Korrelation mit den Ergebnissen der Ermüdungsschwere-Skala gezeigt. Ein Cut-off-Wert von 38 unterscheidet ermüdete von nicht ermüdeten Multiple-Sklerose-Patienten.

2. Begründung 2.1 Wirkung von N-Acetylcystein bei MS-Müdigkeit N-Acetylcystein ist eine oral bioverfügbare Vorstufe der Aminosäure Cystein und wird zur Behandlung von Acetaminophen-induzierter Hepatotoxizität eingesetzt. Die Halbwertszeit des Medikaments beträgt bei Erwachsenen etwa 5,6 Stunden. Als solches wurde es in verschiedenen Studien, die eine biologische Wirkung dokumentiert haben, zwei- oder dreimal täglich verabreicht. Es schützt die Leber, indem es die hepatischen Konzentrationen von Cystein und Glutathion (GSH – ein wichtiges intrazelluläres Antioxidans) wiederherstellt. Neben den antioxidativen Eigenschaften verringert N-Acetylcystein schließlich die glutamaterge Übertragung, indem es die intrazelluläre Konzentration von Cystein erhöht und den Glutamat-Cystein-Antiporter aktiviert. Hypothetisch kann es durch Verringerung der Exzitotoxizität Neuronen in verschiedenen Modellen von neuronaler Schädigung und Neurodegeneration schützen. Das hervorragende Sicherheitsprofil und potenzielle neuroprotektive Eigenschaften machen N-Acetylcystein zu einem attraktiven Ziel für die Untersuchung seiner Anti-Müdigkeitseigenschaften bei Patienten mit progressiver Multipler Sklerose. Oral verabreichtes N-Acetylcystein erzeugt in gut verträglichen Dosen biologisch relevante Konzentrationen von N-Acetylcystein im Liquor cerebrospinalis. Eine Studie zeigte eine Wirkung einer einzelnen Injektion von N-Acetylcystein auf das Glutathion-Redox-Verhältnis im Blut, gefolgt von Veränderungen der Glutathion-Konzentration im Gehirn unter Verwendung von 7T-Magnetresonanzspektroskopie bei 3 Patienten mit Parkinson-Krankheit und 3 Kontrollen.

Klinische Studien mit oralem N-Acetylcystein für eine Vielzahl von klinischen Zuständen haben eine Reihe verschiedener Tagesdosen (von 600 mg bis 6000 mg pro Tag) verwendet. Der Prüfarzt der Studie wählte die Tagesdosis von 3750 mg (1250 mg dreimal täglich verabreicht) aufgrund der guten Verträglichkeit, der Behandlungscompliance und der minimalen Nebenwirkungen, die in einer kürzlich durchgeführten klinischen Studie berichtet wurden.

2.2 Grund für die Verwendung einer Placebogruppe

Es gibt keine von der FDA zugelassenen Behandlungen für Müdigkeit bei Multipler Sklerose. Es gibt auch keinen Behandlungsstandard, da verschiedene Studien widersprüchliche Ergebnisse über die Wirkung von Amantadin bei Multiple-Sklerose-Müdigkeit berichtet haben. Gemäß der Deklaration von Helsinki sollte Placebo im Allgemeinen nicht in klinischen Studien verwendet werden, wenn es eine Standardbehandlung einer Krankheit gibt. Die Deklaration von Helsinki unterstützt jedoch die Haltung, dass Placebo in Situationen akzeptabel sein kann, in denen es keine bewährte Standardtherapie gibt:

Der Nutzen, die Risiken, die Belastungen und die Wirksamkeit einer neuen Intervention müssen mit denen der derzeit besten bewährten Intervention verglichen werden, außer unter den folgenden Umständen:

• Die Verwendung von Placebo oder keiner Behandlung ist in Studien akzeptabel, in denen es keine derzeit nachgewiesene Intervention gibt; oder
• Wenn aus zwingenden und wissenschaftlich fundierten methodischen Gründen die Verwendung von Placebo erforderlich ist, um die Wirksamkeit oder Sicherheit einer Intervention zu bestimmen, und die Patienten, die Placebo oder keine Behandlung erhalten, keinem Risiko eines ernsthaften oder irreversiblen Schadens ausgesetzt sind.

2.3 Lücke im Fatigue-Management Studien zur symptomatischen Behandlung von Fatigue waren klein, zu schwach und mit methodischen Mängeln. Daher war es schwierig, sichere Schlussfolgerungen zu ziehen und therapeutische Empfehlungen abzugeben. Daher bleibt Fatigue bei Multipler Sklerose trotz ihrer erheblichen Auswirkungen auf das Leben der Patienten sehr schwer zu bewältigen. Ein Problem bei der Untersuchung von Müdigkeit bei Patienten mit schubförmiger Multipler Sklerose war die Möglichkeit einer erhöhten Müdigkeit während Krankheitsschüben und bei bestimmten krankheitsmodifizierenden Therapien wie Interferon. Es gibt keine Studie, die sich auf die Auswirkungen einer medikamentösen Therapie bei Fatigue bei Patienten mit fortschreitender Erkrankung konzentriert. Darüber hinaus ist das Wissen der Studienprüfer über die zugrunde liegende Pathophysiologie der Müdigkeit bei Multipler Sklerose gering, und zukünftige Studien zur Intervention bei Müdigkeit sollten Biomarker einbeziehen, um die potenziellen Mechanismen der beobachteten Wirkungen weiter aufzuklären.

Der Prüfarzt der Studie stellt die Hypothese auf, dass Müdigkeit bei Patienten mit progressiver Multipler Sklerose mit einer erhöhten Glutamat- und einer verringerten Glutathionkonzentration bei der Gehirnspektroskopie zu Studienbeginn verbunden ist. Der Forscher der Studie stellt auch die Hypothese auf, dass Müdigkeit mit Veränderungen verschiedener Metaboliten des oxidativen Stoffwechselwegs im peripheren Blut verbunden ist.

4. Studiendesign 4.1 Überblick über das Studiendesign: Dies ist eine 4-wöchige, randomisierte, placebokontrollierte, doppelblinde, monozentrische Parallelgruppenstudie zur Wirkung von N-Acetylcystein im Vergleich zu Placebo auf Müdigkeit bei Patienten mit progressiver Multipler Sklerose nach McDonald-Kriterien. Probanden, die in die Behandlungsphase der Studie eintreten, werden nach dem Zufallsprinzip entweder N-Acetylcystein (1250 mg dreimal täglich) oder Placebo (dreimal täglich) für 4 Wochen zugeteilt. Es werden 3 persönliche Studienbesuche (Screening, Baseline und telefonische Besuche in Woche 4 und 2 (Woche 2 und Woche 6, d. h. 2 Wochen nach Abschluss der letzten Dosis des Studienmedikaments). Die Besuche finden alle am Morgen statt, um die Konsistenz der Bewertungen zu maximieren und die Hauptergebnisse innerhalb von 2 Stunden nach der morgendlichen Dosis der Studienmedikation zu bewerten. Fragebögen und Forschungsproben werden vor der neurologischen Untersuchung oder Magnetresonanztomographie erhalten. Forschungsblutentnahmen werden direkt nach dem Ausfüllen des Fragebogens durchgeführt. Eine Hirnspektroskopie wird weniger als 2 Stunden nach der morgendlichen Dosis des Studienmedikaments durchgeführt, um den Nachweis der biologischen Wirkung des Studienmedikaments zu maximieren.

4.2 Immatrikulationsstellen Die Immatrikulation beginnt im August 2016. Die Anmeldefrist beträgt 6 Monate. Die Patienten werden in die Studie an der University of California San Francisco aufgenommen.

4.3 Studienbesuche 4.3a Screening-Zeitraum: Die Gesamtdauer des Screening-Zeitraums beträgt 4 Wochen. Weitere 5 Patienten mit fortschreitender Multipler Sklerose, die sich freiwillig zur Teilnahme an der klinischen Studie gemeldet hatten, hatten jedoch einen Screening-Wert auf der modifizierten Fatigue Impact Scale von

4.3b Behandlungszeitraum: Die Gesamtdauer des verblindeten Behandlungszeitraums beträgt 4 Wochen. Nach dem Screening-Besuch werden die Einzelheiten der Einschluss-/Ausschlusskriterien geeigneter Patienten vom Prüfarzt der Studie überprüft. Die in Frage kommenden Studienteilnehmer werden in einem Verhältnis von etwa 2:1 zu einem der beiden Arme entweder mit N-Acetylcystein oder mit Placebo randomisiert. Die Behandlungsgruppenzuordnung wird für die Dauer der Studie verblindet. Ein telefonischer Besuch in Woche 2 wird durchgeführt, um die Verträglichkeit des Studienmedikaments zu bestimmen.

4.3c Telefonischer Follow-up-Besuch: Zwei Wochen nach Einnahme der letzten Dosis der Studienmedikation werden vom Studienkoordinator telefonisch Fragebögen zur Müdigkeitsskala ausgefüllt, um die Sicherheits- und Wirksamkeitswerte der Studie zu erfassen. Ein zusätzlicher telefonischer Besuch muss 2 Wochen nach der Randomisierung durchgeführt werden, um die Sicherheit, Verträglichkeit und Compliance der Studienmedikation zu beurteilen.

4.5 Studienbesuchsfenster: Der Screening-Zeitraum kann bis zu 4 Wochen betragen. Die Baseline-Besuche müssen innerhalb von 28 Tagen nach dem Screening-Besuch abgeschlossen sein. Telefonischer Besuch in Woche 2 in +/- 5 Tagen von Tag 14 und Besuch in Woche 4 an Tag 28 +/- 7 Tage nach dem Ausgangswert. Das Follow-up-Telefonat wird nach +/- 5 Tagen des Besuchs in Woche 6 abgeschlossen.