Een studie van oxidatieve routes bij MS-vermoeidheid

1Achtergrond 1.1 Multiple sclerose Multiple sclerose is de meest voorkomende oorzaak van niet-traumatische invaliditeit bij jonge volwassenen in de VS. Het is een inflammatoire, demyeliniserende en neurodegeneratieve ziekte van het centrale zenuwstelsel. Patiënten met MS ervaren vaak verschillende soorten invaliderende symptomen, zoals chronische vermoeidheid of pijn. De meeste patiënten met een initieel relapsing-remitting verloop ontwikkelen op een gegeven moment een sluipende verslechtering van de invaliditeit, d.w.z. secundair progressieve MS. Daarentegen ervaart ongeveer 15% van de patiënten met multiple sclerose vanaf het begin een verraderlijk progressief beloop. Aangenomen wordt dat primaire en secundaire progressieve multiple sclerose een vergelijkbare fysiopathologie hebben. Als zodanig zijn strategieën voor het beheersen van de symptomen van recidiverende patiënten niet noodzakelijkerwijs van toepassing op patiënten met progressieve ziekte; de meeste symptomatische behandelingsonderzoeken zijn echter uitgevoerd bij relapsing-remitting of gemengde patiëntenpopulaties, waarbij een groot deel van de patiënten met progressieve vormen van de ziekte werd verwaarloosd. De onderzoeker is van plan om in deze voorgestelde studie een belangrijk klinisch en pathofysiologisch probleem aan te pakken.

1.2 Vermoeidheid bij multiple sclerose Vermoeidheid zoals gedefinieerd door een subjectief gebrek aan fysieke of mentale energie dat wordt waargenomen door het individu met gebruikelijke activiteiten, is het meest voorkomende en invaliderende symptoom van multiple sclerose. Ernst van vermoeidheid is niet gecorreleerd met depressie of neurologische handicap. Het kan aanzienlijke fysieke en cognitieve activiteiten beïnvloeden en dus een negatieve invloed hebben op de kwaliteit van leven van veel patiënten. Er zijn geen medicijnen die specifiek zijn goedgekeurd voor vermoeidheid bij multiple sclerose. Veel chronische inflammatoire aandoeningen worden geassocieerd met vermoeidheid en er wordt aangenomen dat perifere ontsteking een belangrijke bijdrage levert aan de pathogenese van vermoeidheid. Een spectroscopie-onderzoek heeft een verlaagde N-acetylaspartaat/creatine-ratio in verschillende hersengebieden gemeld, dus alle wijzen op axonaal verlies als een mogelijke bijdragende factor. In een cross-sectioneel relapsing-remitting MS-onderzoek hadden vermoeide patiënten een ernstigere atrofie van het striatum, de thalamus en de frontale en pariëtale gyri in vergelijking met niet-vermoeide patiënten.

Als direct gevolg van de onbekende pathofysiologie is er zeer weinig farmacologische interventie beschikbaar voor vermoeidheid bij multiple sclerose. Glutamaat, een cruciale neurotransmitter die betrokken is bij excitotoxiciteit en neurodegeneratie, kan ook een rol spelen bij het ontstaan ​​van vermoeidheid. Twee onderzoeken naar een glutamaatreceptorantagonist (memantine) hebben melding gemaakt van verergering van vermoeidheid bij patiënten met multiple sclerose. Bovendien heeft de onderzoeker ontdekt dat riluzol (een medicijn met enige antiglutamaatactiviteit) in vergelijking met placebo de vermoeidheid verergerde bij patiënten met zeer vroege multiple sclerose. Dit staat in schril contrast met het pathologische bewijs dat suggereert dat overmatige glutamaattransmissie een laatste effector kan zijn bij neuronale en axonale degeneratie in diermodellen met multiple sclerose. Oxidatieve stress als gevolg van onevenwichtigheid tussen oxidanten en antioxidanten in het centrale zenuwstelsel kan ook een belangrijke bijdrage leveren aan neurodegeneratie. Het is niet bekend of oxidatieve stress een rol speelt bij de pathogenese van vermoeidheid bij multiple sclerose.

1.3 Beoordelingsschalen voor vermoeidheid De meeste vermoeidheidsschalen die in studies naar multiple sclerose worden gebruikt, zijn in de eerste plaats ontwikkeld en gevalideerd voor gebruik bij andere medische aandoeningen. De twee veelgebruikte zelf ingevulde schalen in onderzoek naar multiple sclerose zijn de Fatigue Severity Scale en de Modified Fatigue Impact Scale.

1.3a. Vermoeidheidsernstschaal: Deze schaal is oorspronkelijk ontworpen om de gemeenschappelijke kenmerken van vermoeidheid bij patiënten met multiple sclerose en lupus te identificeren. Het beoordeelt de impact van vermoeidheid op verschillende uitkomsten, met de nadruk op fysieke vermoeidheid. Het bestaat uit 9 vragen met antwoorden op een 7-punts Likertschaal. Schaalscore is het gemiddelde van de itemscores en hogere scores duiden op ernstigere vermoeidheid.

1.3b.Modified Fatigue Impact Scale: Deze schaal is voorgesteld door de Multiple Sclerosis Council for Clinical Practice Guidelines als het voorkeursinstrument voor het beoordelen van vermoeidheid bij multiple sclerose. Het is afgeleid van de 40-item Fatigue Impact Scale. Het heeft 21 items en beoordeelt meer dimensies van vermoeidheid dan de Fatigue Severity Scale: fysiek (9 items), cognitief (10 items) en psychosociaal (2 items). De schaalscore is de som van de 21 items en een hogere score duidt op ernstigere vermoeidheid. De schaal heeft een goede reproduceerbaarheid, gebruiksgemak en goede correlatie met scores op de schaal voor de ernst van vermoeidheid aangetoond. Een afkapwaarde van 38 onderscheidt vermoeide van niet-vermoeide multiple sclerosepatiënten.

2. Achtergrond 2.1 Effect van N-acetylcysteïne bij MS-vermoeidheid N-acetylcysteïne is een oraal biologisch beschikbare voorloper van het aminozuur cysteïne en wordt gebruikt om door paracetamol geïnduceerde hepatotoxiciteit te behandelen. De halfwaardetijd van het geneesmiddel bij volwassenen is ongeveer 5,6 uur. Als zodanig is het twee of drie keer per dag gegeven in verschillende onderzoeken die een biologisch effect hebben gedocumenteerd. Het beschermt de lever door de leverconcentraties van cysteïne en glutathion (GSH - een belangrijke intracellulaire antioxidant) te herstellen. Naast antioxiderende eigenschappen vermindert N-acetylcysteïne, door de intracellulaire concentratie van cysteïne te verhogen en de glutamaat-cysteïne-antiporter te activeren, uiteindelijk de glutamaterge transmissie. Hypothetisch, door de excitotoxiciteit te verminderen, kan het neuronen beschermen in verschillende modellen van neuronale schade en neurodegeneratie. Het uitstekende veiligheidsprofiel en de potentiële neuroprotectieve eigenschappen maken N-acetylcysteïne tot een aantrekkelijk doelwit voor het onderzoeken van zijn antivermoeidheidseigenschappen bij patiënten met progressieve multiple sclerose. Oraal toegediende N-acetylcysteïne produceert biologisch relevante cerebrospinale vloeistofconcentraties van N-acetylcysteïne in doses die goed worden verdragen. Eén studie toonde een effect aan van een enkele injectie van N-acetylcysteïne op de glutathion-redoxverhoudingen in het bloed, gevolgd door veranderingen in de glutathionconcentratie in de hersenen met behulp van 7T magnetische resonantiespectroscopie bij 3 patiënten met de ziekte van Parkinson en 3 controles.

Klinische onderzoeken met oraal N-acetylcysteïne voor een grote verscheidenheid aan klinische aandoeningen hebben een reeks verschillende dagelijkse doses gebruikt (van 600 mg tot 6000 mg per dag). De onderzoeker koos voor de dagelijkse dosis van 3750 mg (1250 mg driemaal daags toegediend), op basis van de goede verdraagbaarheid, de therapietrouw en de minimale bijwerkingen die in een recent klinisch onderzoek zijn gemeld.

2.2 Reden voor het gebruik van een placebogroep

Er zijn geen door de FDA goedgekeurde behandelingen voor vermoeidheid bij multiple sclerose. Er is ook geen standaardzorg, aangezien verschillende onderzoeken inconsistente bevindingen hebben gerapporteerd over het effect van amantadine bij multiple sclerose-vermoeidheid. Overeenkomstig de Verklaring van Helsinki mag, wanneer er een standaardbehandeling voor een ziekte bestaat, in het algemeen geen placebo worden gebruikt in klinische onderzoeken. De Verklaring van Helsinki ondersteunt echter het standpunt dat placebo aanvaardbaar kan zijn in een omgeving waar geen bewezen standaardtherapie bestaat:

De voordelen, risico's, lasten en effectiviteit van een nieuwe interventie moeten worden getoetst aan die van de best bewezen huidige interventie, behalve in de volgende omstandigheden:

• Het gebruik van een placebo, of geen behandeling, is acceptabel in onderzoeken waar momenteel geen bewezen interventie bestaat; of
• Waar om dwingende en wetenschappelijk onderbouwde methodologische redenen het gebruik van een placebo noodzakelijk is om de werkzaamheid of veiligheid van een interventie te bepalen en de patiënten die een placebo of geen behandeling krijgen geen enkel risico lopen op ernstige of onomkeerbare schade.

2.3 Gat in de behandeling van vermoeidheid Symptomatische behandelingsonderzoeken voor vermoeidheid waren klein, hadden onvoldoende power en vertoonden methodologische gebreken. Als zodanig was het moeilijk om harde conclusies te trekken en therapeutische aanbevelingen te doen. Vermoeidheid bij multiple sclerose blijft dus erg moeilijk te beheersen, ondanks de aanzienlijke impact op het leven van de patiënt. Een probleem bij het bestuderen van vermoeidheid bij patiënten met relapsing-remitting multiple sclerose was de mogelijkheid van verhoogde vermoeidheid tijdens ziekte-recidieven en met specifieke ziektemodificerende therapieën zoals interferon. Er is geen onderzoek gedaan naar de effecten van medicamenteuze behandeling bij vermoeidheid bij patiënten met progressieve ziekte. Bovendien is de kennis van de onderzoeker met betrekking tot de onderliggende pathofysiologie van vermoeidheid bij multiple sclerose schaars en toekomstige studies van interventie op vermoeidheid zouden biomarkers moeten omvatten om de mogelijke mechanismen van waargenomen effecten verder op te helderen.

De onderzoeksonderzoeker veronderstelt dat vermoeidheid bij patiënten met progressieve multiple sclerose geassocieerd is met verhoogde glutamaat- en verlaagde glutathionconcentratie bij hersenspectroscopie bij baseline. De onderzoeksonderzoeker veronderstelt ook dat vermoeidheid geassocieerd is met veranderingen van verschillende metabolieten van de oxidatieve route in perifeer bloed.

4. Onderzoeksopzet 4.1 Overzicht van de onderzoeksopzet: Dit is een 4 weken durende, gerandomiseerde, placebogecontroleerde, dubbelblinde, single-center studie met parallelle groepen naar het effect van N-acetylcysteïne versus placebo op vermoeidheid bij patiënten met gedefinieerde progressieve multiple sclerose. volgens McDonald-criteria. Proefpersonen die de behandelingsfase van het onderzoek ingaan, zullen willekeurig worden toegewezen aan ofwel N-acetylcysteïne (1250 mg 3 keer per dag of placebo (drie keer per dag) gedurende 4 weken. Er zullen 3 persoonlijke studiebezoeken zijn (screening, basislijn, en week 4 en 2 bezoeken via de telefoon (week 2 en week 6, dat is 2 weken na voltooiing van de laatste dosis studiegeneesmiddel). De bezoeken vinden allemaal in de ochtend plaats om de consistentie van de beoordelingen te maximaliseren en de belangrijkste resultaten te evalueren binnen 2 uur na de ochtenddosis van de onderzoeksmedicatie. Vragenlijsten en onderzoeksmonsters worden verkregen vóór neurologisch onderzoek of magnetische resonantiebeeldvorming. Onderzoeksbloedafnames worden verkregen net na het invullen van de vragenlijst. Hersenspectroscopie zal minder dan 2 uur na de ochtenddosis van het onderzoeksgeneesmiddel worden verkregen om de detectie van het biologische effect van het onderzoeksgeneesmiddel te maximaliseren.

4.2 Inschrijfsites De inschrijving start in augustus 2016. De inschrijvingsperiode duurt 6 maanden. Patiënten zullen worden ingeschreven in de proef aan de Universiteit van Californië in San Francisco.

4.3 Studiebezoeken 4.3a Screeningperiode: Totale duur van de screeningperiode is 4 weken. Nog eens 5 patiënten met progressieve multiple sclerose die zich vrijwillig aanmeldden voor deelname aan de klinische studie, maar een door screening gemodificeerde vermoeidheidsimpactschaalscore hadden van

4.3b Behandelperiode: De totale duur van de geblindeerde behandelperiode is 4 weken. Na het screeningsbezoek zullen de details van de inclusie-/exclusiecriteria van in aanmerking komende patiënten worden beoordeeld door de onderzoeksonderzoeker. De in aanmerking komende studiedeelnemers worden gerandomiseerd in een verhouding van ongeveer 2:1 naar een van de twee armen van N-acetylcysteïne of placebo. De toewijzing van de behandelingsgroep zal geblindeerd zijn voor de duur van het onderzoek. Een telefonisch bezoek van week 2 zal worden afgerond om de tolerantie van het onderzoeksgeneesmiddel te bepalen.

4.3c Telefonisch vervolgbezoek: Twee weken na inname van de laatste dosis onderzoeksmedicatie worden door de onderzoekscoördinator telefonisch vragenlijsten over de vermoeidheidsschaal ingevuld om de veiligheids- en werkzaamheidsmetingen van de studie te verzamelen. Er moet 2 weken na randomisatie een aanvullend telefonisch bezoek plaatsvinden om de veiligheid, verdraagbaarheid en therapietrouw van de onderzoeksmedicatie te beoordelen.

4.5 Studiebezoekvenster: De screeningperiode kan maximaal 4 weken bedragen. De basisbezoeken moeten binnen 28 dagen na het screeningsbezoek worden afgerond. Telefonisch bezoek in week 2 binnen +/- 5 dagen van dag 14, en week 4bezoek in dag 28 +/- 7 dagen na baseline. Follow-up telefoontje is voltooid +/- 5 dagen van week 6 bezoek.